En klinisk prövning för att utvärdera säkerheten och effekten av BMN 111 hos spädbarn och småbarn med akondroplasi

Placebo-jämförare: Placebo

Daglig subkutan injektion av placebo

Läkemedel: Placebo

Subkutan injektion av 15 μg/kg placebo dagligen, med förbehåll för justering per protokoll

Experimentell: Aktiv BMN111

Subkutan injektion av 15 μg/kg/dag och/eller 30 μg/kg/dag av BMN111 dagligen.

Läkemedel: BMN 111

Subkutan injektion av 15 μg/kg/dag och/eller 30 μg/kg/dag av BMN 111 dagligen, med förbehåll för justering per protokoll

Andra namn:

• Vosoritide
• Modifierad rekombinant human natriuretisk peptid av C-typ

Antal deltagare med biverkningar (AE) efter svårighetsgrad och studien Drug Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs)

En behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE) är alla biverkningar som nyligen uppträtt, ökat i frekvens eller förvärrats i svårighetsgrad efter påbörjad administrering av studieläkemedlet. En svårighetsgrad definierades av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03. Enligt CTCAE, Grad 1 skalar som Mild; Grad 2 skalor som Moderat; Grad 3 skalor som allvarliga eller medicinskt signifikanta men inte omedelbart livshotande; Grad 4 skalor som livshotande konsekvenser; och grad 5-skalor som dödsrelaterad till AE.

Säkerhetspopulationen inkluderar alla sentinel och randomiserade deltagare i FAS som fick minst en dos vosoritide eller placebo i denna studie.

Allvarlig biverkning (SAE)

Ändring från baslinjen i höjd Z-poäng vid vecka 52.

Z-poäng härleddes med användning av ålders-könsspecifika referensdata (medelvärden och SDS) för barn i medelstor växt enligt Centers for Disease Control and Prevention. En höjd Z-poäng på 0 skulle indikera att försökspersonens längd är lika med medelhöjden för den genomsnittliga befolkningen av samma kön och ålder. En positiv höjd Z-poäng indikerar att försökspersonens längd är över medelhöjden för den genomsnittliga växtpopulationen av samma kön och ålder, medan en negativ höjd Z-poäng indikerar att försökspersonens höjd är under medelhöjden för den genomsnittliga växtpopulationen i samma kön och ålder. För att dra slutsatsen om höjd Z-poängen ökar betyder det att höjdunderskottet har minskat.

standardavvikelsepoäng (SDS).

Den primära effektanalyspopulationen var undergruppen av randomiserade deltagare i FAS.

Ändring från baslinjen i höjd vid vecka 52

Som en allmän regel användes ståhöjd/sitthöjd om deltagarna var >= 24 månader vid baslinjen. Kroppslängd/krona till rumpa användes om deltagarna var < 24 månader vid baslinjen. Om kroppslängden inte mättes och ståhöjd var tillgänglig användes ståhöjd.

Ändring från baslinjen i Annualized Growth Velocity (AGV) vid vecka 52

AGV härleddes över 12-månadersintervall med början från baslinjebesöket. Annualiserad tillväxthastighet (AGV) = stående höjd vid datum 2 - stående höjd vid datum 1/intervalllängd (dagar) x 365,25.

Skillnad i LS-medelvärden erhölls från en analys av kovariansmodell.

Ändring från baslinje i segmentförhållande för övre och nedre delen av kroppen vid vecka 52

Över- och underkroppsförhållande=Sitthöjd / (Ståhöjd - Sitthöjd).

Ändring från baslinjen i andra tillväxtmått (överkroppslängd, huvudomkrets, armspann, överarmslängd, underarmslängd, underkroppslängd, övre benlängd, knä-till-hällängd och tibiallängd) vid vecka 52

Ändring från baslinjen i andra tillväxtmått (överkroppslängd, huvudomkrets, armspann, överarmslängd, underarmslängd (underarm), längd på nedre kropp, övre benlängd (lår), längd från knä till häl och skenbenslängd) kl. Vecka 52.

Deltagare <24 månader, kroppslängd och krona till rumplängd har företräde framför ståhöjd och sitthöjd. Deltagare i åldern <24 månader vid baslinjen och >=24 månader vid vecka 52, kroppslängd och längd från krona till rumpa har företräde.

Ändra från baslinje i andra kroppsproportioner (förhållande mellan armspann och höjd, överarmslängd till underarm [underarm] längdförhållande, övre benlängd [lår] till förhållande mellan knä och häl, och övre benlängd (lår) till tibiallängd Ratio) vid vecka 52

För längd: försökspersoner < 24 månader har kroppslängd företräde framför ståhöjd. Försökspersoner som är < 24 månader vid baslinjen och >= 24 månader vid vecka 52, kroppslängd har företräde.

Förändring från baslinjen i Body Mass Index (BMI) vid vecka 52

Body Mass Index (BMI): För längd som används för BMI-beräkning, deltagare < 24 månader, har kroppslängd företräde framför ståhöjd. Deltagare i åldern < 24 månader vid baslinjen och >= 24 månader vid vecka 52, kroppslängd har företräde.

Ändring från baslinjen i BMI Z-poäng vid vecka 52

Body mass index (BMI) Z-poäng representerar deltagarens BMI omräknat till en ålders- och könsanpassad standardavvikelsepoäng (SDS) i jämförelse med en genomsnittlig staturreferenspopulation. Vikten Z-poäng på 0 representerar medel-BMI för ålder och kön för referenspopulationen. Ett positivt BMI Z-värde betyder att BMI är över medel-BMI för den genomsnittliga befolkningen av samma kön och ålder och en negativ BMI Z-score betyder att BMI är under medel-BMI för den genomsnittliga befolkningen av samma kön och ålder.

BMI Z-poäng härleds endast för deltagare i åldern 24 månader eller äldre, förändringen från baslinje till vecka 52 i BMI Z-poäng sammanfattas endast för kohort 1 eftersom inga deltagare i kohort 2 eller kohort 3 var 24 månader vid baslinjen.

Ändring från baslinjen i vikt Z-poäng vid vecka 52

Vikten Z-poäng representerar deltagarens vikt omvandlad till en ålders- och könsanpassad standardavvikelsepoäng (SDS) i jämförelse med en genomsnittlig staturreferenspopulation. Vikten Z-poäng på 0 representerar medelvikten för ålder och kön för referenspopulationen. En positiv vikt Z-poäng betyder att vikten är över medelvikten för den genomsnittliga växtpopulationen av samma kön och ålder och en negativ vikt Z-Score betyder att vikten är under medelvikten för den genomsnittliga växtpopulationen av samma kön och ålder.

Förändring från baslinjen i poäng för livskvalitet för spädbarn (ITQoL) vid vecka 52

97(ITQOL) artikel i fullängdsversion användes. För varje koncept poängsätts, summeras och omvandlas objektsvar på en skala från 0 (sämsta hälsa) till 100 (bästa hälsa).

Ändring från baslinjen i ITQoL-beteendepoäng vid vecka 52

97(ITQOL) artikel i fullängdsversion användes. För varje koncept poängsätts, summeras och omvandlas objektsvar på en skala från 0 (sämsta hälsa) till 100 (bästa hälsa).

Antalet försökspersoner som bedömdes i Cohort 3 Placebo är 0 eftersom bedömningen inte gjordes eller totalpoängen inte kunde härledas eftersom inte mer än hälften av bedömningarna gjordes vid screening/baslinje. Därför är medelvärde och standardavvikelse (SD) inte tillämpliga.

Obs: För varje variabel finns det olika antal individuella frågor. Variabeln kan endast härledas om minst hälften av frågorna har besvarats.

Förändring från baslinjen i ITQoL-globala beteendepoäng vid vecka 52

97(ITQOL) artikel i fullängdsversion användes. För varje koncept poängsätts, summeras och omvandlas objektsvar på en skala från 0 (sämsta hälsa) till 100 (bästa hälsa). En högre poäng indikerar bättre globalt beteende.

Antalet försökspersoner som bedömdes i Cohort 3 Placebo är 0 eftersom bedömningen inte gjordes eller totalpoängen inte kunde härledas eftersom inte mer än hälften av bedömningarna gjordes vid screening/baslinje. Därför är medelvärde och standardavvikelse (SD) inte tillämpliga.

Obs: För varje variabel finns det olika antal individuella frågor. Variabeln kan endast härledas om minst hälften av frågorna har besvarats.

Förändring från baslinjen i ITQoL – Att komma vidare med andra resultat vid vecka 52

97(ITQOL) artikel i fullängdsversion användes. För varje koncept poängsätts, summeras och omvandlas objektsvar på en skala från 0 (sämsta hälsa) till 100 (bästa hälsa). En högre poäng indikerar bättre globala hälsouppfattningar.

Antalet försökspersoner som bedömdes i Cohort 3 Placebo och Cohort 3 vosoritide är 0 eftersom bedömning inte gjordes eller totalpoäng inte kunde härledas eftersom inte mer än hälften av bedömningarna gjordes vid screening/baseline. Därför är medelvärde och standardavvikelse (SD) inte tillämpliga.

Obs: För varje variabel finns det olika antal individuella frågor. Variabeln kan endast härledas om minst hälften av frågorna har besvarats.

Ändring från baslinjen i ITQoL-Hälsoresultat vid vecka 52

97(ITQOL) artikel i fullängdsversion användes. För varje koncept poängsätts, summeras och omvandlas objektsvar på en skala från 0 (sämsta hälsa) till 100 (bästa hälsa). En högre poäng indikerar bättre global förändring i hälsa.

Antalet försökspersoner som bedömdes i Cohort 3 Placebo är 0 eftersom bedömningen inte gjordes eller totalpoängen inte kunde härledas eftersom inte mer än hälften av bedömningarna gjordes vid screening/baslinje. Därför är medelvärde och standardavvikelse (SD) inte tillämpliga.

Obs: För varje variabel finns det olika antal individuella frågor. Variabeln kan endast härledas om minst hälften av frågorna har besvarats.

Förändring från baslinjen i mått på funktionellt oberoende för barn (WeeFIM-II) poäng vid vecka 52

Pediatric Functional Independence Measure-II (WeeFIM®-II) är utformad för att mäta funktionellt oberoende hos barn mellan 6 månader och 18 år som har fysiska eller allmänna utvecklingsbegränsningar. WeeFIM-II består av 3 domäner som bedöms av läkare baserat på information som erhållits från föräldrar/vårdgivare (egenvård [poäng 8 till 56], rörlighet [poäng 8 till 35] och kognition [poäng 8 till 35]) & ger ett totalpoäng mellan 18 (sämst) och 126 (bäst). Högre poäng återspeglar högre grad av oberoende.

Ett barns prestation på var och en av individuella objekt inom WeeFIM tilldelas en av sju nivåer på en ordningsskala som representerar funktion från fullständigt & modifierat oberoende (nivå 7 & 6) utan hjälpande person till modifierat & fullständigt beroende (nivå 5 till 1 ) med en hjälpande person.

Funktionellt oberoende mått (Wee-FIM-II) är endast validerat för barn i åldrarna 6 månader till 18 år. Därför sammanfattas inte resultaten för kohort 3.

Förändring från baslinjen i Bayley Scales of Infant and Toddler Development, tredje upplagan (BSID-III) poäng vid vecka 52

BSID-III är prestationsbaserad klinikrapporterad resultatbedömning för användning hos barn från 1 till 42 månader (1 månad till 3,5 år). administreras individuellt av den utbildade läkaren till deltagaren/barnet

Skalorna inkluderar kognitiva subskalor, Receptiva och Expressiva subskalor samt grov- och finmotoriska subskalor. De två språkskalorna utgör en sammansatt språkskalapoäng och underskalorna grov- och finmotorik ger en sammansatt motorskalapoäng. Dessutom finns en social-emotionell skala och adaptiv beteendeskala, som är ett frågeformulär som läses och fylls i av förälder eller vårdgivare. Poäng varierar från 0 till 2 och indikerar behärskning (2), framväxande (1) eller noll (ej närvarande)

Varje (under)skala ger en total råpoäng, standardiserad efter deltagarens kronologiska ålder (skalade poäng)

Ändring från baslinjen i checklista för beteende hos barn (CBCL) vid vecka 52

CBCL används som ett screeningverktyg för känslomässiga eller beteendemässiga problem, för att mäta det initiala beteendets svårighetsgrad, spåra förändringar i beteendeproblem under behandlingens gång och behandlingsplanering. CBCL 1,5-5 år består av 100 frågor, poängsatta på en tregradig Likert-skala (0=Inte sant (så vitt du vet), 1= Något eller ibland sant, 2=mycket sant eller ofta sant). Poängen för varje enskild fråga inom en domän summeras för att ge ett domänpoäng. CBCL använder ett normativt urval för att skapa standardpoäng, som skalas så att 50 är genomsnittet med en standardavvikelse på 10, där högre poäng indikerar mer känslomässiga eller beteendemässiga problem.

CBCL togs bort för barn < 18 månader gamla. Därför sammanfattas inte resultaten för kohort 3.

Förändring från baslinjen i bilaterala röntgenbilder av nedre extremiteter vid vecka 52

Förändring från baslinjen i bilaterala röntgenstrålar av vänster/höger skenbens böjningsvinkel vid vecka 52

Ändring från baslinje i bilaterala röntgenbilder av vänster lårbenslängd (cm) till skenbenslängd (cm) förhållande och höger lårbenslängd (cm) till skenbenslängd (cm) förhållande vid vecka 52

Ändring från baslinje i bilaterala röntgenstrålar av vänster skenbens längd (cm) till fibulalängd (cm) förhållande & höger tibialängd (cm) till fibulalängd (cm) förhållande vid vecka 52

Förändring från baslinjen i röntgen av ryggradens ryggradskvot vid vecka 52

Förändring från baslinjen i röntgen av ländryggens tvärdiameter vid vecka 52

Förändring från baslinjen vid röntgen av ländryggens sagittal bredd och vecka 52

Baslinje definieras som dag 1 eller screening om en dag 1-bedömning inte är tillgänglig.

Förändring från baslinjen vid röntgen av ländryggsvinklar vecka 52

Förändringar från baslinjen i röntgen av ländryggsvinkelförändringar: Antal deltagare med en ökning i ländryggsvinkel vid vecka 52

Procentandelar beräknades med det totala antalet försökspersoner i säkerhetspopulationen (N för varje behandlingsgrupp) som nämnare.

Alla ökningar jämför resultaten vid vecka 52 i förhållande till baslinjebedömningen.

MRT-parameter: Ändring från baslinje till vecka 52 för ansiktsvolym, sinus, kalvarium, totalvolym för hela hjärnan, totalvolym för kammare.

MRT-parameter: Procentuell förändring från baslinje till vecka 52 för ansiktsvolym, sinus, kalvarium, totalvolym för hela hjärnan, totalvolym för kammare.

MRT-parameter: Ändra från baslinje till vecka 52 för Area of ​​Foramen Magnum & Area of ​​Spinal Cord på Foramen Magnum-nivå

MRT-parameter: Procentuell förändring från baslinje till vecka 52 för Area of ​​Foramen Magnum & Area of ​​Spinal Cord på Foramen Magnum-nivån

MRT-parameter: Ändring från baslinje till vecka 52 för förhållandet mellan ansiktsvolym och kalvarium, förhållandet mellan ryggmärgsarea och foramen Magnum, förhållandet mellan ansiktsvolym och sinus

MRT-parameter: Procentuell förändring från baslinje till vecka 52 för förhållandet mellan ansiktsvolym och kalvarium, förhållandet mellan ryggmärgsarea och foramen Magnum, förhållandet mellan ansiktsvolym och sinus

Parameter för dubbelröntgenabsorption (DEXA): Ändring från baslinje till vecka 52 för hela kroppen mindre huvudbensmineralinnehåll (BMC)

DEXA-parameter: Ändring från baslinje till vecka 52 för hela kroppen mindre huvudbensmineraldensitet (BMD)

DEXA-parameter: Ändring från baslinje till vecka 52 för BMC för hela kroppen

DEXA-parameter: Ändra från baslinje till vecka 52 av Lumbal Spine BMC

DEXA-parameter: Ändring från baslinje till vecka 52 av BMD för hela kroppen

DEXA-parameter: Ändring från baslinje till vecka 52 av BMD i ländryggen

Ändring från baslinje till vecka 52 i BMD Z-poäng för hela kroppen

Hologic - Discovery Horizon Whole Body BMD Z-Score.

Förändring i hela kroppens benmineraldensitet (BMD) Z-poäng från baslinjen vid 52 veckor indikerar om det har skett en positiv eller negativ förändring i BMD med hjälp av ett z-poäng som genererats genom att konvertera deltagarnas BMD till ett ålders- och könsanpassat standardavvikelsepoäng (SDS) i jämförelse med en genomsnittlig staturreferenspopulation. En helkropps BMD Z-poäng <-2 SD kan indikera låg bentäthet hos barn. Hela kroppens BMD (benmineraldensitet) z-poäng jämför BMD med den genomsnittliga bentätheten för personer i samma ålder och kön som jämförelse. Ett Z-värde mindre än 0 betyder att deltagaren har en lägre BMD än personer i samma ålder och könsgrupp, och kan indikera risk för osteopeni eller benskörhet.

Ändra från Baseline till Vecka 52 i Lumbal Spine BMD Z-Score

Hologic - Discovery Horizon Lumbar Spine BMD Z-Score

Förändring i ländryggens benmineraltäthet (BMD) Z-poäng från baslinjen vid 52 veckor indikerar om det har skett en positiv eller negativ förändring i BMD med hjälp av ett z-värde genererat genom att konvertera deltagarnas ländryggs-BMD till en ålder och kön lämplig standard avvikelsepoäng (SDS) i jämförelse med en genomsnittlig staturreferenspopulation. En BMD Z-score <-2 SD kan indikera låg bentäthet i ländryggen hos barn. Lumbal Spine BMD (benmineraltäthet) z-score jämför BMD i ländryggen med den genomsnittliga ryggradsbenstätheten hos personer i samma ålder och kön som jämförelse. Ett Z-värde mindre än 0 betyder att deltagaren har lägre BMD än personer i samma ålder och könsgrupp, och kan indikera risk för osteopeni eller benskörhet i ryggraden.

Immunogenicitet: Antal deltagare med incidens av antikroppspositivitet vid schemalagda besök

Antal deltagare med incidens av antikroppspositivitet vid schemalagda besök för: total antikropp (TAb), neutraliserande antikroppar (NAb), atriell natriuretisk peptid (ANP), B-typ natriuretisk peptid (BNP) & C-typ natriuretisk peptid (CNP).

TAb titer positiv, NAb titer positiv, ANP-reaktivitet positiv, BNP-reaktivitet positiv & CNP-reaktivitet positiv.

Dag 1 är resultatet av baslinjebedömningen som tagits före den första dosen av studieläkemedlet.

Ever Positive = antalet deltagare med minst ett positivt provresultat.

Biomarkör: Benspecifikt alkaliskt fosfatas (BSAP) Övertid

Biomarkör: Typ II kollagen C-Telopeptider normaliserade för kreatinin (CTX-II)

Biomarkör: Plasma cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP) förändring från fördos till maximal efterdos vid vecka 52

Biomarkör: Ben och kollagenmetabolism Biomarkör över tid-CNP Col X BM

Laboratorieresultat upp till 30 dagar efter avslutad studieläkemedel inkluderades.

Baslinje är den sista mätningen före påbörjandet av studieläkemedlet.

Förändring i sömnstudieindex vid vecka 52

Sömntestenhet användes för att bedöma närvaron och svårighetsgraden av sömnstörd andning genom mätning av blodsyre(O2)mättnad, puls och luftflöde under övervakning över natten

Episoder (Epi) av sömnapnévariabler sammanfattade som: Antal (antal) av epi av apné/hr(AI);Antal epi av hypopné/hr(HI);Antal epi av obstruktiv apné hypopné/hr(AHI);Antal epi obstruktiv apné/hr(Obstructive Apnea Index);Antal epi av obstruktiv apné epi av centrala apnéer/hr(CAI);Antal desaturations/timme >=3 %

AHI är en markör för obstruktiv sömnapné (OSA), poängsatt som antal apné eller hypopné epi/timme, med AHI <=1/timme normal, 1< AHI<=5 mild, 5< AHI <=10 måttlig,& AHI>10/h svår OSA. CAI reflekterar livmoderhalssträngens kompression vid cervikal-medullär korsning, och är antalet epi av en paus i ventilationen utan tillhörande andningsansträngning, med > 5 epi/timme onormalt. O2 desaturationsindex mäter genomsnittligt antal desaturation epi/hr, definierat som en minskning av O2-mättnad på >=3 % under minst 10 sekunder, med (<8/timme normal & >=8/timme onormal

PK-parameter: Area under plasmakoncentration-tidskurvan från tid 0 till oändlighet (AUC0-∞) vid dag 1, vecka 13, vecka 26, vecka 39 och vecka 52

Vosoritidkoncentrationer vid 5-, 15- och 30 minuter efter dosering för en deltagare på dag 1 var inte tillgängliga, varför PK-parametrar för denna deltagare exkluderades från sammanfattande statistik.

PK-parametrar för en annan deltagare på dag 1 erhållna från extrapolering. AUC0-∞ utesluten från sammanfattande statistik. PK-parametrar är inte tillgängliga för denna deltagare vecka 13 på grund av misslyckad venpunktion, och vecka 26 som post-dos PK-prover togs inte in.

PK-parameter: Area under plasmakoncentration-tidskurvan från tid 0 till nominell 120 minuter efterdos (AUC 0-120 min) vid dag 01, vecka 13, vecka 26, vecka 39 och vecka 52

PK-parameter: Area under plasmakoncentration-tidkurvan från tid 0 till tidpunkt för senaste mätbara koncentration (AUC0-t) vid dag 01, vecka 13, vecka 26, vecka 39 och vecka 52

PK-parameter: maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) vid dag 01, vecka 13, vecka 26, vecka 39 och vecka 52

PK-parameter: Tid för att nå maximal koncentration (Tmax) vid dag 01, vecka 13, vecka 26, vecka 39 och vecka 52

PK-parameter: Synbar clearance (CL/F) vid dag 01, vecka 13, vecka 26, vecka 39 och vecka 52

Vosoritidkoncentrationer vid 5-, 15- och 30 minuter efter dosering för en deltagare på dag 1 var inte tillgängliga, varför PK-parametrar för denna deltagare exkluderades från sammanfattande statistik.

PK-parametrar för en annan deltagare på dag 1 erhållna från extrapolering. AUC0-∞, CL/F, V/F och t1/2 exkluderade från sammanfattande statistik. PK-parametrar är inte tillgängliga för denna deltagare vecka 13 på grund av misslyckad venpunktion, och vecka 26 som post-dos PK-prover togs inte in.

PK-parameter: Skenbar distributionsvolym (Vz/F) vid dag 01, vecka 13, vecka 26, vecka 39 och vecka 52

Vosoritidkoncentrationer vid 5-, 15- och 30 minuter efter dosering för en deltagare på dag 1 var inte tillgängliga, varför PK-parametrar för denna deltagare exkluderades från sammanfattande statistik.

PK-parametrar för en annan deltagare på dag 1 erhållna från extrapolering. V/F exkluderas från sammanfattande statistik. PK-parametrar är inte tillgängliga för denna deltagare vecka 13 på grund av misslyckad venpunktion, och vecka 26 som post-dos PK-prover togs inte in.

PK-parameter: Eliminationshalveringstid (t1/2) vid dag 01, vecka 13, vecka 26, vecka 39 och vecka 52

Vosoritidkoncentrationer vid 5-, 15- och 30 minuter efter dosering för en deltagare på dag 1 var inte tillgängliga, varför PK-parametrar för denna deltagare exkluderades från sammanfattande statistik.

PK-parametrar för en annan deltagare på dag 1 erhållna från extrapolering. AUC0-∞, CL/F, V/F och t1/2 exkluderade från sammanfattande statistik. PK-parametrar är inte tillgängliga för denna deltagare vecka 13 på grund av misslyckad venpunktion, och vecka 26 som post-dos PK-prover togs inte in.