Eine klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von BMN 111 bei Säuglingen und Kleinkindern mit Achondroplasie

Placebo-Komparator: Placebo

Tägliche subkutane Injektion von Placebo

Arzneimittel: Placebo

Tägliche subkutane Injektion von 15 μg/kg Placebo, vorbehaltlich einer Anpassung gemäß Protokoll

Experimental: Aktiv BMN111

Subkutane Injektion von 15 μg/kg/Tag und/oder 30 μg/kg/Tag BMN111 täglich.

Arzneimittel: BMN 111

Subkutane Injektion von 15 μg/kg/Tag und/oder 30 μg/kg/Tag BMN 111 täglich, vorbehaltlich einer Anpassung gemäß Protokoll

Andere Namen:

• Vosoritid
• Modifiziertes rekombinantes humanes natriuretisches Peptid vom C-Typ

Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (UE) nach Schweregrad und studienmedikamentös auftretenden unerwünschten Ereignissen (TEAE)

Unter behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAE) versteht man alle unerwünschten Ereignisse, die nach Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments neu auftraten, häufiger auftraten oder sich im Schweregrad verschlechterten. Ein Schweregrad wurde durch die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 definiert. Gemäß CTCAE wird Grad 1 als „leicht“ eingestuft; Note 2 wird als mittel eingestuft; Grad 3 wird als schwerwiegend oder medizinisch bedeutsam, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich eingestuft; Grad 4 skaliert als lebensbedrohliche Folgen; und Grad 5-Skalen als Tod im Zusammenhang mit AE.

Die Sicherheitspopulation umfasst alle Sentinel- und randomisierten Teilnehmer des FAS, die in dieser Studie mindestens eine Dosis Vosoritid oder Placebo erhalten haben.

Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE)

Änderung des Höhen-Z-Scores gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52.

Z-Scores wurden anhand altersgeschlechtsspezifischer Referenzdaten (Mittelwerte und SDS) für durchschnittlich große Kinder gemäß den Centers for Disease Control and Prevention abgeleitet. Ein Höhen-Z-Score von 0 würde bedeuten, dass die Körpergröße des Probanden der durchschnittlichen Körpergröße der durchschnittlichen Körpergröße desselben Geschlechts und Alters entspricht. Ein positiver Z-Wert für die Körpergröße zeigt an, dass die Körpergröße des Probanden über der durchschnittlichen Körpergröße der durchschnittlichen Staturpopulation des gleichen Geschlechts und Alters liegt, während ein negativer Z-Wert für die Körpergröße anzeigt, dass die Körpergröße des Probanden unter der durchschnittlichen Körpergröße der durchschnittlichen Staturpopulation des gleichen Geschlechts und Alters liegt gleiches Geschlecht und Alter. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein Anstieg des Höhen-Z-Scores bedeutet, dass das Höhendefizit abgenommen hat.

Standardabweichungswert (SDS).

Die primäre Wirksamkeitsanalysepopulation war die Untergruppe der randomisierten Teilnehmer des FAS.

Änderung der Körpergröße gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52

Als allgemeine Regel wurde die Stehhöhe/Sitzhöhe verwendet, wenn die Teilnehmer bei Studienbeginn >= 24 Monate alt waren. Körperlänge/Scheitel bis Rumpf wurde verwendet, wenn die Teilnehmer bei Studienbeginn < 24 Monate alt waren. Wenn die Körperlänge nicht gemessen wurde und eine Stehhöhe verfügbar war, wurde die Stehhöhe verwendet.

Änderung der jährlichen Wachstumsgeschwindigkeit (AGV) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52

Der AGV wurde über 12-Monats-Intervalle ab dem Basisbesuch ermittelt. Annualisierte Wachstumsgeschwindigkeit (AGV) = Stehhöhe am Datum 2 – Stehhöhe am Datum 1/Intervalllänge (Tage) x 365,25.

Die Differenz der LS-Mittelwerte wurde aus einer Analyse des Kovarianzmodells ermittelt.

Änderung des Verhältnisses des oberen zum unteren Körpersegment vom Ausgangswert in Woche 52

Verhältnis Oberkörper zu Unterkörper = Sitzhöhe / (Stehhöhe - Sitzhöhe).

Änderung anderer Wachstumsmaße (Oberkörperlänge, Kopfumfang, Armspannweite, Oberarmlänge, Unterarmlänge, Unterkörperlänge, Oberschenkellänge, Knie- bis Fersenlänge und Schienbeinlänge) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei anderen Wachstumsmaßen (Oberkörperlänge, Kopfumfang, Armspannweite, Oberarmlänge, Unterarmlänge (Unterarm), Unterkörperlänge, Oberschenkellänge (Oberschenkel), Knie- bis Fersenlänge und Schienbeinlänge). Woche 52.

Teilnehmer im Alter <24 Monate, Körperlänge und Scheitel-Steiß-Länge haben Vorrang vor Stehhöhe und Sitzhöhe. Bei Teilnehmern, die bei Studienbeginn <24 Monate und in Woche 52 >=24 Monate alt sind, haben Körperlänge und Scheitel-Steiß-Länge Vorrang.

Änderung anderer Körperproportionsverhältnisse gegenüber dem Ausgangswert (Verhältnis von Armspannweite zu Körpergröße, Verhältnis von Oberarmlänge zu Unterarmlänge [Unterarm], Verhältnis von Oberschenkellänge zu Knie zu Fersenlänge und Verhältnis von Oberschenkellänge zu Schienbeinlänge). Verhältnis) in Woche 52

Für die Körpergröße: Probanden im Alter von < 24 Monaten hat die Körperlänge Vorrang vor der Stehhöhe. Bei Probanden, die bei Studienbeginn < 24 Monate und in Woche 52 >= 24 Monate alt sind, hat die Körperlänge Vorrang.

Änderung des Body-Mass-Index (BMI) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52

Body-Mass-Index (BMI): Bei der zur BMI-Berechnung verwendeten Körpergröße hat bei Teilnehmern im Alter von < 24 Monaten die Körperlänge Vorrang vor der Stehhöhe. Bei Teilnehmern, die bei Studienbeginn < 24 Monate und in Woche 52 >= 24 Monate alt sind, hat die Körperlänge Vorrang.

Änderung des BMI-Z-Scores gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52

Der Body-Mass-Index (BMI) Z-Score stellt den BMI des Teilnehmers dar, der durch Vergleich mit einer durchschnittlichen Referenzpopulation in einen alters- und geschlechtsgerechten Standardabweichungswert (SDS) umgewandelt wird. Der gewichtete Z-Score von 0 stellt den mittleren BMI für Alter und Geschlecht der Referenzpopulation dar. Ein positiver BMI-Z-Score bedeutet, dass der BMI über dem durchschnittlichen BMI für die Bevölkerung mit durchschnittlicher Körpergröße desselben Geschlechts und Alters liegt. Ein negativer BMI-Z-Wert bedeutet, dass der BMI unter dem durchschnittlichen BMI für die Bevölkerung mit durchschnittlicher Körpergröße desselben Geschlechts und Alters liegt.

BMI-Z-Scores werden nur für Teilnehmer im Alter von 24 Monaten oder älter abgeleitet. Die Veränderung des BMI-Z-Scores vom Ausgangswert bis Woche 52 wird nur für Kohorte 1 zusammengefasst, da kein Teilnehmer in Kohorte 2 oder Kohorte 3 zu Beginn 24 Monate alt war.

Änderung des Gewichts-Z-Scores gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52

Der Gewichts-Z-Score stellt das Gewicht des Teilnehmers dar, umgerechnet in einen alters- und geschlechtsgerechten Standardabweichungswert (SDS) durch Vergleich mit einer durchschnittlichen Referenzpopulation. Der Gewichtungs-Z-Score von 0 stellt das Durchschnittsgewicht für Alter und Geschlecht der Referenzpopulation dar. Ein Z-Score mit positivem Gewicht bedeutet, dass das Gewicht über dem Durchschnittsgewicht der Population mit durchschnittlicher Statur desselben Geschlechts und Alters liegt, und ein Z-Score mit negativem Gewicht bedeutet, dass das Gewicht unter dem Durchschnittsgewicht der Population mit durchschnittlicher Statur desselben Geschlechts und Alters liegt.

Veränderung der Lebensqualität von Säuglingen und Kleinkindern (ITQoL) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52

Es wurde die Vollversion des Artikels 97(ITQOL) verwendet. Für jedes Konzept werden die Item-Antworten bewertet, summiert und auf einer Skala von 0 (schlechtester Gesundheitszustand) bis 100 (bester Gesundheitszustand) transformiert.

Änderung der ITQoL-Verhaltenswerte gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52

Es wurde die Vollversion des Artikels 97(ITQOL) verwendet. Für jedes Konzept werden die Item-Antworten bewertet, summiert und auf einer Skala von 0 (schlechtester Gesundheitszustand) bis 100 (bester Gesundheitszustand) transformiert.

Die Anzahl der in Kohorte 3 Placebo bewerteten Probanden beträgt 0, da keine Bewertung durchgeführt wurde oder keine Gesamtpunktzahl abgeleitet werden konnte, da nicht mehr als die Hälfte der Bewertungen zum Screening/zu Studienbeginn durchgeführt wurden. Daher sind Mittelwert und Standardabweichung (SD) nicht anwendbar.

Hinweis: Für jede Variable gibt es unterschiedlich viele Einzelfragen. Die Variable kann nur abgeleitet werden, wenn mindestens die Hälfte der Fragen beantwortet wurde.

Änderung der ITQoL-Global Behavior Scores gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52

Es wurde die Vollversion des Artikels 97(ITQOL) verwendet. Für jedes Konzept werden die Item-Antworten bewertet, summiert und auf einer Skala von 0 (schlechtester Gesundheitszustand) bis 100 (bester Gesundheitszustand) transformiert. Eine höhere Punktzahl weist auf ein besseres globales Verhalten hin.

Die Anzahl der in Kohorte 3 Placebo bewerteten Probanden beträgt 0, da keine Bewertung durchgeführt wurde oder keine Gesamtpunktzahl abgeleitet werden konnte, da nicht mehr als die Hälfte der Bewertungen zum Screening/zu Studienbeginn durchgeführt wurden. Daher sind Mittelwert und Standardabweichung (SD) nicht anwendbar.

Hinweis: Für jede Variable gibt es unterschiedlich viele Einzelfragen. Die Variable kann nur abgeleitet werden, wenn mindestens die Hälfte der Fragen beantwortet wurde.

Änderung des ITQoL-Scores gegenüber dem Ausgangswert – Weiterkommen mit anderen Werten in Woche 52

Es wurde die Vollversion des Artikels 97(ITQOL) verwendet. Für jedes Konzept werden die Item-Antworten bewertet, summiert und auf einer Skala von 0 (schlechtester Gesundheitszustand) bis 100 (bester Gesundheitszustand) transformiert. Ein höherer Wert weist auf eine bessere globale Gesundheitswahrnehmung hin.

Die Anzahl der untersuchten Probanden in Kohorte 3 Placebo und Kohorte 3 Vosoritid beträgt 0, da keine Bewertung durchgeführt wurde oder die Gesamtpunktzahl nicht abgeleitet werden konnte, da nicht mehr als die Hälfte der Bewertungen zum Screening/zu Studienbeginn durchgeführt wurden. Daher sind Mittelwert und Standardabweichung (SD) nicht anwendbar.

Hinweis: Für jede Variable gibt es unterschiedlich viele Einzelfragen. Die Variable kann nur abgeleitet werden, wenn mindestens die Hälfte der Fragen beantwortet wurde.

Änderung des ITQoL-Gesundheitswerts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52

Es wurde die Vollversion des Artikels 97(ITQOL) verwendet. Für jedes Konzept werden die Item-Antworten bewertet, summiert und auf einer Skala von 0 (schlechtester Gesundheitszustand) bis 100 (bester Gesundheitszustand) transformiert. Ein höherer Wert weist auf eine bessere globale Veränderung der Gesundheit hin.

Die Anzahl der in Kohorte 3 Placebo bewerteten Probanden beträgt 0, da keine Bewertung durchgeführt wurde oder keine Gesamtpunktzahl abgeleitet werden konnte, da nicht mehr als die Hälfte der Bewertungen zum Screening/zu Studienbeginn durchgeführt wurden. Daher sind Mittelwert und Standardabweichung (SD) nicht anwendbar.

Hinweis: Für jede Variable gibt es unterschiedlich viele Einzelfragen. Die Variable kann nur abgeleitet werden, wenn mindestens die Hälfte der Fragen beantwortet wurde.

Änderung des WeeFIM-II-Scores (Functional Independence Measure for Children) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52

Das Pediatric Functional Independence Measure-II (WeeFIM®-II) dient zur Messung der funktionellen Unabhängigkeit von Kindern im Alter zwischen 6 Monaten und 18 Jahren, die körperliche oder allgemeine Entwicklungseinschränkungen haben. Das WeeFIM-II besteht aus drei Bereichen, die von Ärzten auf der Grundlage der von Eltern/Betreuern erhaltenen Informationen bewertet werden (Selbstpflege [Bewertungsbereich 8 bis 56], Mobilität [Bewertungsbereich 8 bis 35] und Kognition [Bewertungsbereich 8 bis 56]. 35]) und liefert eine Gesamtpunktzahl zwischen 18 (am schlechtesten) und 126 (am besten). Eine höhere Punktzahl spiegelt ein höheres Maß an Unabhängigkeit wider.

Die Leistung eines Kindes bei jedem der einzelnen Punkte innerhalb von WeeFIM wird einer von sieben Stufen auf einer Ordinalskala zugeordnet, die die Funktion von vollständiger und modifizierter Unabhängigkeit (Stufen 7 und 6) ohne eine helfende Person bis hin zu modifizierter und vollständiger Abhängigkeit (Stufen 5 bis 1) darstellen ) mit einer helfenden Person.

Das funktionale Unabhängigkeitsmaß (Wee-FIM-II) ist nur bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 18 Jahren validiert. Daher werden die Ergebnisse für Kohorte 3 nicht zusammengefasst.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der Ergebnisse der Bayley-Skalen zur Säuglings- und Kleinkindentwicklung, dritte Ausgabe (BSID-III) in Woche 52

BSID-III ist eine leistungsbasierte, von Ärzten berichtete Ergebnisbewertung zur Anwendung bei Kindern im Alter von 1 bis 42 Monaten (1 Monat bis 3,5 Jahre). individuell vom ausgebildeten Kliniker an den Teilnehmer/das Kind verabreicht

Die Skalen umfassen kognitive Subskalen, rezeptive und expressive Subskalen sowie grobe und feinmotorische Subskalen. Die beiden Sprachskalen bilden einen zusammengesetzten Sprachskalenwert und die Unterskalen für Grobmotorik und Feinmotorik ergeben einen zusammengesetzten Motorskalenwert. Darüber hinaus gibt es eine sozial-emotionale Skala und eine Skala für adaptives Verhalten, bei der es sich um einen Fragebogen handelt, der von Eltern oder Betreuern gelesen und ausgefüllt wird. Die Bewertungen reichen von 0 bis 2 und zeigen Beherrschung (2), Aufstreben (1) oder Null (nicht vorhanden) an.

Jede (Unter-)Skala ergibt einen gesamten Rohwert, standardisiert nach dem chronologischen Alter des Teilnehmers (skalierte Werte).

Änderung der Checkliste zum Verhalten von Kindern (CBCL) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52

Der CBCL wird als Screening-Instrument für emotionale oder Verhaltensprobleme, zur Messung des anfänglichen Schweregrads des Verhaltens, zur Verfolgung von Veränderungen bei Verhaltensproblemen im Verlauf der Behandlung und zur Behandlungsplanung verwendet. Der CBCL 1,5–5 Jahre besteht aus 100 Fragen, die auf einer dreistufigen Likert-Skala bewertet werden (0 = nicht wahr (soweit Sie wissen), 1 = eher oder manchmal wahr, 2 = sehr wahr oder oft wahr. Die Bewertungen für jede einzelne Frage innerhalb einer Domäne werden summiert, um eine Domänenbewertung zu ergeben. Das CBCL verwendet eine normative Stichprobe, um Standardwerte zu erstellen, die so skaliert sind, dass 50 ein Durchschnitt mit einer Standardabweichung von 10 ist, wobei höhere Werte auf emotionalere oder verhaltensbezogenere Probleme hinweisen.

Für Kinder unter 18 Monaten wurde auf CBCL verzichtet. Daher werden die Ergebnisse für Kohorte 3 nicht zusammengefasst.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei bilateralen Röntgenaufnahmen der unteren Extremitäten in Woche 52

Änderung der bilateralen Röntgenaufnahmen des linken/rechten Schienbeinbeugungswinkels gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52

Änderung des Verhältnisses der linken Femurlänge (cm) zur Tibialänge (cm) und des Verhältnisses der rechten Femurlänge (cm) zur Tibialänge (cm) in bilateralen Röntgenaufnahmen in Woche 52

Änderung des Verhältnisses der Länge des linken Schienbeins (cm) zur Länge des Wadenbeins (cm) und des Verhältnisses der Länge des rechten Schienbeins (cm) zur Wadenbeinlänge (cm) in bilateralen Röntgenaufnahmen in Woche 52

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Röntgenbild der Wirbelverhältnisse der Lendenwirbelsäule in Woche 52

Änderung des Querdurchmessers der Lendenwirbelsäule im Röntgenbild in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert

Änderung der sagittalen Breite der Lendenwirbelsäule im Röntgenbild und Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert

Der Ausgangswert wird als Tag 1 oder als Screening definiert, wenn keine Bewertung von Tag 1 verfügbar ist.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Röntgenbild der Lendenwirbelsäulenwinkel in Woche 52

Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert im Röntgenbild der Veränderungen des Lendenwirbelsäulenwinkels: Anzahl der Teilnehmer mit einer Zunahme des Lendenwirbelsäulenwinkels in Woche 52

Die Prozentsätze wurden unter Verwendung der Gesamtzahl der Probanden in der Sicherheitspopulation (N für jede Behandlungsgruppe) als Nenner berechnet.

Bei allen Erhöhungen handelt es sich um Vergleichsergebnisse in Woche 52 im Vergleich zur Basisbewertung.

MRT-Parameter: Änderung vom Ausgangswert bis Woche 52 für das Volumen von Gesicht, Nebenhöhlen, Schädeldecke, Gesamtvolumen des gesamten Gehirns und Gesamtvolumen der Ventrikel.

MRT-Parameter: Prozentuale Änderung vom Ausgangswert bis Woche 52 für das Volumen von Gesicht, Nebenhöhlen, Schädeldecke, Gesamtvolumen des gesamten Gehirns und Gesamtvolumen der Ventrikel.

MRT-Parameter: Änderung vom Ausgangswert bis Woche 52 für den Bereich des Foramen magnum und den Bereich des Rückenmarks auf Höhe des Foramen magnum

MRT-Parameter: Prozentuale Änderung vom Ausgangswert bis Woche 52 für den Bereich des Foramen Magnum und den Bereich des Rückenmarks auf Höhe des Foramen Magnum

MRT-Parameter: Änderung vom Ausgangswert bis Woche 52 für das Verhältnis von Gesichtsvolumen zu Schädeldecke, Verhältnis von Rückenmarksfläche zu Foramen magnum, Verhältnis von Gesichtsvolumen zu Sinus

MRT-Parameter: Prozentuale Änderung vom Ausgangswert bis Woche 52 für das Verhältnis von Gesichtsvolumen zu Schädeldach, Verhältnis von Rückenmarksfläche zu Foramen magnum, Verhältnis von Gesichtsvolumen zu Sinus

Parameter der dualen Röntgenabsorptiometrie (DEXA): Änderung vom Ausgangswert bis Woche 52 für den Gesamtkörper ohne Kopfknochen-Mineralgehalt (BMC)

DEXA-Parameter: Änderung der Gesamtkörper-Mineraldichte (BMD) abzüglich Kopfknochen vom Ausgangswert bis Woche 52

DEXA-Parameter: Änderung des Ganzkörper-BMC vom Ausgangswert bis Woche 52

DEXA-Parameter: Änderung des BMC der Lendenwirbelsäule vom Ausgangswert bis Woche 52

DEXA-Parameter: Änderung der Ganzkörper-BMD vom Ausgangswert bis zur 52. Woche

DEXA-Parameter: Änderung der BMD der Lendenwirbelsäule vom Ausgangswert bis zur 52. Woche

Änderung des Ganzkörper-BMD-Z-Scores vom Ausgangswert bis zur 52. Woche

Hologic – Discovery Horizon Ganzkörper-BMD-Z-Score.

Die Änderung des Z-Scores der Knochenmineraldichte (BMD) des gesamten Körpers gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen zeigt anhand eines Z-Scores, der durch Umrechnung der BMD der Teilnehmer in einen alters- und geschlechtsgerechten Standardabweichungswert generiert wird, ob eine positive oder negative Änderung der BMD stattgefunden hat (SDS) durch Vergleich mit einer durchschnittlichen Referenzpopulation. Ein Ganzkörper-BMD-Z-Score <-2 SD kann auf eine niedrige Knochendichte bei Kindern hinweisen. Der Ganzkörper-BMD-Z-Score (Knochenmineraldichte) vergleicht die BMD mit der durchschnittlichen Knochendichte von Personen gleichen Alters und Geschlecht als Vergleichsgröße. Ein Z-Score von weniger als 0 bedeutet, dass der Teilnehmer einen niedrigeren BMD hat als Personen derselben Alters- und Geschlechtsgruppe und könnte auf ein Risiko für Osteopenie oder Osteoporose hinweisen.

Änderung des BMD-Z-Scores der Lendenwirbelsäule vom Ausgangswert bis Woche 52

Hologic – Discovery Horizon Lendenwirbelsäule BMD Z-Score

Die Änderung des Z-Scores der Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen zeigt an, ob eine positive oder negative Änderung der BMD stattgefunden hat. Dabei wird ein Z-Score verwendet, der durch Umrechnung der BMD der Lendenwirbelsäule der Teilnehmer in einen alters- und geschlechtsgerechten Standard ermittelt wird Abweichungswert (SDS) durch Vergleich mit einer durchschnittlichen Referenzpopulation. Ein BMD-Z-Score <-2 SD kann auf eine niedrige Knochendichte in der Lendenwirbelsäule bei Kindern hinweisen. Der Z-Score der BMD (Knochenmineraldichte) der Lendenwirbelsäule vergleicht die BMD in der Lendenwirbelsäule mit der durchschnittlichen Knochendichte der Wirbelsäule von Personen gleichen Alters und Geschlechts als Vergleichsgröße. Ein Z-Score von weniger als 0 bedeutet, dass der Teilnehmer einen niedrigeren BMD hat als Personen derselben Alters- und Geschlechtsgruppe und könnte auf ein Risiko für Osteopenie oder Osteoporose der Wirbelsäule hinweisen.

Immunogenität: Anzahl der Teilnehmer mit Vorkommen einer Antikörperpositivität bei geplanten Besuchen

Anzahl der Teilnehmer mit Inzidenz von Antikörperpositivität bei geplanten Besuchen für: Gesamtantikörper (TAb), neutralisierende Antikörper (NAb), atriales natriuretisches Peptid (ANP), natriuretisches Peptid vom B-Typ (BNP) und natriuretisches Peptid vom C-Typ (CNP).

TAb-Titer positiv, NAb-Titer positiv, ANP-Reaktivität positiv, BNP-Reaktivität positiv und CNP-Reaktivität positiv.

Tag 1 ist das Ergebnis der Basisbewertung, das vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ermittelt wurde.

Immer positiv = die Anzahl der Teilnehmer mit mindestens einem positiven Probenergebnis.

Biomarker: Knochenspezifische alkalische Phosphatase (BSAP) im Laufe der Zeit

Biomarker: Typ-II-Kollagen-C-Telopeptide, normalisiert für Kreatinin (CTX-II)

Biomarker: Veränderung des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) im Plasma von der Vordosis zur maximalen Nachdosis in Woche 52

Biomarker: Biomarker für den Knochen- und Kollagenstoffwechsel im Zeitverlauf – CNP Col X BM

Einbezogen wurden Laborergebnisse bis zu 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments.

Der Ausgangswert ist die letzte Messung vor Beginn der Studienmedikation.

Änderung der Schlafstudienindizes in Woche 52

Ein Schlaftestgerät wurde verwendet, um das Vorhandensein und den Schweregrad von schlafbezogenen Atmungsstörungen durch Messung der Blutsauerstoffsättigung (O2), der Pulsfrequenz und des Luftstroms während der Überwachung über Nacht zu beurteilen

Episoden (Epi) von Schlafapnoe-Variablen zusammengefasst als: Anzahl (Anzahl) von epi von Apnoe/h(AI);Anzahl Epi von Hypopnoe/Std. (HI);Anzahl Epi von obstruktiven Apnoe-Hypopnoen/Std. (AHI); Anzahl von Epi von obstruktiven Apnoen/Std. (Obstruktiver Apnoe-Index); Anzahl von Epi zentraler Apnoen/Stunde (CAI);Anzahl Entsättigungen/Std. >=3 %

AHI ist ein Marker für obstruktive Schlafapnoe (OSA), bewertet als Anzahl der Apnoe- oder Hypopnoe epi/h, mit AHI <=1/h normal, 1< AHI<=5 leicht,5< AHI <=10 mäßig,& AHI > 10/h schwere OSA. CAI spiegelt die Kompression des Halsmarks an der Verbindung zwischen Halswirbelsäule und Mark wider und ist die Anzahl der Epis einer Beatmungspause ohne damit verbundene Atemanstrengung, mit > 5 Epis/Stunde abnormal. Der O2-Entsättigungsindex misst die durchschnittliche Anzahl der Entsättigungsepisoden/Stunde, definiert als Abnahme der O2-Sättigung um >=3 % für mindestens 10 Sekunden, mit (<8/Std. normal und >=8/Std. anormal).

PK-Parameter: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeit 0 bis Unendlich (AUC0-∞) an Tag 1, Woche 13, Woche 26, Woche 39 und Woche 52

Vosoritid-Konzentrationen 5, 15 und 30 Minuten nach der Einnahme waren für einen Teilnehmer am ersten Tag nicht verfügbar, daher wurden PK-Parameter für diesen Teilnehmer aus der zusammenfassenden Statistik ausgeschlossen.

PK-Parameter für einen anderen Teilnehmer am ersten Tag, ermittelt durch Extrapolation. AUC0-∞ aus der zusammenfassenden Statistik ausgeschlossen. PK-Parameter sind für diesen Teilnehmer in Woche 13 aufgrund einer erfolglosen Venenpunktion und in Woche 26 nicht verfügbar, da keine PK-Proben nach der Verabreichung gesammelt wurden.

PK-Parameter: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zum Nominalwert 120 Minuten nach der Einnahme (AUC 0–120 Min.) am Tag 01, Woche 13, Woche 26, Woche 39 und Woche 52

PK-Parameter: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten messbaren Konzentration (AUC0-t) am Tag 01, Woche 13, Woche 26, Woche 39 und Woche 52

PK-Parameter: Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) an Tag 01, Woche 13, Woche 26, Woche 39 und Woche 52

PK-Parameter: Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax) an Tag 01, Woche 13, Woche 26, Woche 39 und Woche 52

PK-Parameter: Scheinbare Clearance (CL/F) am Tag 01, Woche 13, Woche 26, Woche 39 und Woche 52

Vosoritid-Konzentrationen 5, 15 und 30 Minuten nach der Einnahme waren für einen Teilnehmer am ersten Tag nicht verfügbar, daher wurden PK-Parameter für diesen Teilnehmer aus der zusammenfassenden Statistik ausgeschlossen.

PK-Parameter für einen anderen Teilnehmer am ersten Tag, ermittelt durch Extrapolation. AUC0-∞, CL/F, V/F und t1/2 von der zusammenfassenden Statistik ausgeschlossen. PK-Parameter sind für diesen Teilnehmer in Woche 13 aufgrund einer erfolglosen Venenpunktion und in Woche 26 nicht verfügbar, da keine PK-Proben nach der Verabreichung gesammelt wurden.

PK-Parameter: Scheinbares Verteilungsvolumen (Vz/F) an Tag 01, Woche 13, Woche 26, Woche 39 und Woche 52

Vosoritid-Konzentrationen 5, 15 und 30 Minuten nach der Einnahme waren für einen Teilnehmer am ersten Tag nicht verfügbar, daher wurden PK-Parameter für diesen Teilnehmer aus der zusammenfassenden Statistik ausgeschlossen.

PK-Parameter für einen anderen Teilnehmer am ersten Tag, ermittelt durch Extrapolation. V/F von der zusammenfassenden Statistik ausgeschlossen. PK-Parameter sind für diesen Teilnehmer in Woche 13 aufgrund einer erfolglosen Venenpunktion und in Woche 26 nicht verfügbar, da keine PK-Proben nach der Verabreichung gesammelt wurden.

PK-Parameter: Eliminationshalbwertszeit (t1/2) am Tag 01, Woche 13, Woche 26, Woche 39 und Woche 52

Vosoritid-Konzentrationen 5, 15 und 30 Minuten nach der Einnahme waren für einen Teilnehmer am ersten Tag nicht verfügbar, daher wurden PK-Parameter für diesen Teilnehmer aus der zusammenfassenden Statistik ausgeschlossen.

PK-Parameter für einen anderen Teilnehmer am ersten Tag, ermittelt durch Extrapolation. AUC0-∞, CL/F, V/F und t1/2 von der zusammenfassenden Statistik ausgeschlossen. PK-Parameter sind für diesen Teilnehmer in Woche 13 aufgrund einer erfolglosen Venenpunktion und in Woche 26 nicht verfügbar, da keine PK-Proben nach der Verabreichung gesammelt wurden.