LCHおよびBRAF V600E変異を有する小児におけるベムラフェニブ、シタラビンおよび2-クロロデオキシアデノシンの併用

ランゲルハンス細胞組織球症 (LCH) は、表現型がランゲルハンス細胞に近い細胞のクローン性拡大、増殖、および異なる組織や器官への播種によって引き起こされる疾患です。 LCH の臨床症状は、1 つの固形骨腫瘍から、肝臓、脾臓、および骨髄を含む多臓器病変まで、大きく異なります。

LCH の基本は、病的細胞のクローン増殖です。 これらの細胞は、その表面に CD1a および CD207 マーカーを発現し、骨髄前駆細胞に由来します。 これらの細胞のライフ サイクルにおける主なイベントは、MEK-ERK カスケード変異です。 最も一般的な変異は、BRAF 遺伝子の 600 位のグルタミン酸がバリンに置換されたものです。 この変異の影響は、G.Badalyan-Very らによって確認されました。 2010年に。 すべての LCH の約 64% は、BRAF V600E 変異によるクローン増殖によって引き起こされます。

単全身性 LCH の治療結果は概ね良好ですが、危険臓器病変を伴う LCH の治療は依然として課題です。5 年生存率は 40 ～ 50% と低いです。

シタラビンと 2-クロロデオキシアデノシンの組み合わせは結果を改善すると考えられていましたが、コストが非常に高い毒性があり、重度の感染症患者へのレジメンの適用が制限されていました。

現在、LCH およびその他の組織球性疾患の患者における BRAF V600E 阻害剤に関する多くの情報があります。 それらのほとんどは、BRAF V600E阻害剤の劇的な有効性を報告していますが、迅速な効果の後、患者は通常、最小限の疾患活動性（「プラトー」効果）に負担をかけます. ただし、治療を中止すると、疾患が急速に再活性化します。

これを考慮して、標的療法（ベムラフェニブ）と低用量化学療法（シタラビンと2-クロロデオキシアデノシン）を組み合わせて、管理可能な毒性で完全な反応を達成する試験が提案されています.

適格基準を満たした患者は、0 日目に DAS スコアを使用して自分の状態を評価し、1 日目から 28 日目まではベムラフェニブ 20 mg/kg/日を丸めてカプセル全体に経口摂取して治療を開始します。 注意！ 生命を脅かすケースでは、影響を受けた組織で BRAF V600E を検出することなく、経験的に治療を開始できます。

その間、BRAF V600E阻害剤の副作用を制御するために、患者の状態を厳密に監視します。 さらに、ベムラフェニブの血清レベルは、3 日目から 28 日目までの任意の 2 点で評価する必要があります。 血清濃度は、陽イオン療法の質量分析法で測定する必要があります。

28 日目に状態を再度 DAS で評価する必要があり、ベムラフェニブの摂取を中止する必要があります。 29 日目に、Ara-C + 2-CdA コース №1 を開始する必要があります。 5 日かかり、34 日目にはベムラフェニブの摂取を継続する必要があります。

各患者は、Ara-C + 2-CdA の 3 コースを受け、各コースの間に 28 日を空ける必要があります。 各コースの後、G-CSF 刺激と適切な抗菌/抗真菌療法が適用されます。

各コースの前に、患者の状態を DAS スケールで評価する必要があります。 Ara-C + 2-CdA の後、№3 の患者は、骨髄吸引を含むより徹底的な評価を受ける必要があります。 その後、ベムラフェニブの摂取を中止し、モノ 2-CdA コースを開始します。 コースの 5 日後、ベムラフェニブの摂取を再開しないでください。

モノ 2-CdA を 3 コース行った後、すべての特異的治療が中止されます。 各 DAS 評価ポイントでは、デジタル液滴ポリメラーゼ連鎖反応 (ddPCR) の血清も収集する必要があります。 ddPCR の助けを借りて、BRAF V600E 変異を含む無細胞 DNA (cfDNA) を分​​析し、疾患活動性制御の方法を作成することが可能になる可能性があります。

含まれる患者の潜在的な数が少ないことを考慮して、データの分析はサイモンの2段階計画に基づいて行われます。

すべての無再活性化生存率および全生存率は、標準のカプラン・メイヤー法で評価されます。

すべての重度の副作用は、標準の CTCAE スケールで評価されます。

患者のデータ、インフォームド コンセントを使用するすべての操作は、社内の SOP に従って実行されます。