- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03585686
Eine Kombination aus Vemurafenib, Cytarabin und 2-Chlordesoxyadenosin bei Kindern mit LCH- und BRAF-V600E-Mutation
Die prospektive, nicht randomisierte klinische Phase-II-Studie mit Vemurafenib in Kombination mit Cytarabin und 2-Chlordeoxyadenosin bei Kindern mit Langerhans-Zell-Histozytose mit BRAF-V600E-Mutation
Die Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) ist eine Krankheit, die durch klonale Expansion, Proliferation und Verbreitung von Zellen verursacht wird, die den Langerhans-Zellen phänotypisch in verschiedenen Geweben und Organen nahe stehen. Die klinische Präsentation von LCH variiert stark von einem soliden Knochentumor bis zu einer Multisystemläsion, die Leber, Milz und Knochenmark betrifft.
Grundlage von LCH ist die klonale Proliferation der pathologischen Zellen. Diese Zellen exprimieren CD1a- und CD207-Marker auf ihrer Oberfläche und stammen von myeloischen Vorläufern ab. Das Hauptereignis im Lebenszyklus dieser Zellen ist die MEK-ERK-Kaskadenmutation. Die häufigste Mutation ist der Ersatz von Valin für Glutaminsäure an Position 600 des BRAF-Gens. Der Einfluss dieser Mutation wurde von G.Badalyan-Very et al. in 2010. Etwa 64 % aller LCH werden durch klonale Proliferation aufgrund einer BRAF-V600E-Mutation verursacht.
Trotz allgemein guter Therapieergebnisse bei monosystemischem LCH ist die Behandlung von LCH mit Risikoorganläsion immer noch eine Herausforderung: Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt nur 40-50%.
Die Kombination von Cytarabin und 2-Chlordesoxyadenosin sollte die Ergebnisse verbessern, aber der Preis war eine sehr hohe Toxizität, die die Anwendung des Regimes bei Patienten mit schweren Infektionen einschränkt.
Derzeit gibt es viele Informationen zu BRAF-V600E-Inhibitoren bei Patienten mit LCH und anderen histiozytären Störungen. Die meisten von ihnen berichten von der dramatischen Wirksamkeit von BRAF-V600E-Inhibitoren, aber nach einer schnellen Wirkung belasten die Patienten in der Regel nur eine minimale Krankheitsaktivität ("Plateau"-Effekt). Ein Absetzen der Therapie führt jedoch zu einer raschen Reaktivierung der Erkrankung.
In Anbetracht dessen wird eine Studie vorgeschlagen, die eine zielgerichtete Therapie (Vemurafenib) und eine niedrig dosierte Chemotherapie (Cytarabin und 2-Chlordesoxyadenosin) kombiniert, um ein vollständiges Ansprechen bei beherrschbarer Toxizität zu erreichen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) ist eine Krankheit, die durch klonale Expansion, Proliferation und Ausbreitung von Zellen, die den Langerhans-Zellen phänotypisch nahe stehen, in verschiedene Gewebe und Organe verursacht wird. Die klinische Präsentation von LCH variiert stark von einem soliden Knochentumor bis zu einer Multisystemläsion, die Leber, Milz und Knochenmark betrifft.
Grundlage von LCH ist die klonale Proliferation der pathologischen Zellen. Diese Zellen exprimieren CD1a- und CD207-Marker auf ihrer Oberfläche und stammen von myeloischen Vorläufern ab. Das Hauptereignis im Lebenszyklus dieser Zellen ist die MEK-ERK-Kaskadenmutation. Die häufigste Mutation ist der Ersatz von Valin für Glutaminsäure an Position 600 des BRAF-Gens. Der Einfluss dieser Mutation wurde von G.Badalyan-Very et al. in 2010. Etwa 64 % aller LCH werden durch klonale Proliferation aufgrund einer BRAF-V600E-Mutation verursacht.
Trotz allgemein guter Therapieergebnisse bei monosystemischem LCH ist die Behandlung von LCH mit Risikoorganläsion immer noch eine Herausforderung: Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt nur 40-50%.
Die Kombination von Cytarabin und 2-Chlordesoxyadenosin sollte die Ergebnisse verbessern, aber der Preis war eine sehr hohe Toxizität, die die Anwendung des Regimes bei Patienten mit schweren Infektionen einschränkt.
Derzeit gibt es viele Informationen zu BRAF-V600E-Inhibitoren bei Patienten mit LCH und anderen histiozytären Störungen. Die meisten von ihnen berichten von der dramatischen Wirksamkeit von BRAF-V600E-Inhibitoren, aber nach einer schnellen Wirkung belasten die Patienten in der Regel nur eine minimale Krankheitsaktivität ("Plateau"-Effekt). Ein Absetzen der Therapie führt jedoch zu einer raschen Reaktivierung der Erkrankung.
In Anbetracht dessen wird eine Studie vorgeschlagen, die eine zielgerichtete Therapie (Vemurafenib) und eine niedrig dosierte Chemotherapie (Cytarabin und 2-Chlordesoxyadenosin) kombiniert, um ein vollständiges Ansprechen bei beherrschbarer Toxizität zu erreichen.
Patienten, die die Eignungskriterien erfüllten, bewerten ihren Zustand anhand des DAS-Scores an Tag 0 und beginnen die Therapie mit der oralen Einnahme von Vemurafenib 20 mg/kg/Tag, abgerundet auf eine ganze Kapsel, von Tag 1 bis Tag 28. Achtung! In lebensbedrohlichen Fällen kann die Behandlung empirisch begonnen werden, ohne dass BRAF V600E in betroffenem Gewebe nachweisbar ist.
Während dieser Zeit wird ihr Zustand streng überwacht, um die Nebenwirkungen des BRAF-V600E-Hemmers zu kontrollieren. Darüber hinaus sollten die Vemurafenib-Serumspiegel an zwei beliebigen Zeitpunkten nach Tag 3 und vor Tag 28 bestimmt werden. Die Serumkonzentration sollte mit der Massenspektrometriemethode im positiven Ionisationsschema gemessen werden.
An Tag 28 muss der Zustand erneut mit DAS beurteilt werden und die Einnahme von Vemurafenib sollte beendet werden. Am 29. Tag sollte der Ara-C + 2-CdA-Kurs Nr. 1 begonnen werden. Es dauert 5 Tage, am Tag 34 sollte die Vemurafenib-Einnahme fortgesetzt werden.
Jeder Patient sollte 3 Zyklen mit Ara-C + 2-CdA im Abstand von 28 Tagen zwischen den Zyklen durchlaufen. Nach jedem Zyklus sind eine G-CSF-Stimulation und eine geeignete antibakterielle/antimykotische Therapie anzuwenden.
Vor jedem Kurs sollte der Zustand des Patienten mit der DAS-Skala bewertet werden. Nach Ara-C + 2-CdA sollte Patient Nr. 3 einer gründlicheren Untersuchung unterzogen werden, die eine Knochenmarkpunktion umfasst. Danach sollte die Vemurafenib-Einnahme beendet und der Mono-2-CdA-Kurs begonnen werden. Nach 5 Tagen der Kur sollte die Einnahme von Vemurafenib nicht wieder aufgenommen werden.
Nach 3 Zyklen Mono 2-CdA werden alle spezifischen Therapien beendet. An jedem DAS-Evaluierungspunkt sollte auch Serum für die digitale Tröpfchen-Polymerase-Kettenreaktion (ddPCR) gesammelt werden. Mithilfe von ddPCR könnte es möglich sein, zellfreie DNA (cfDNA) mit BRAF-V600E-Mutation zu analysieren und so eine Methode zur Kontrolle der Krankheitsaktivität zu schaffen.
Unter Berücksichtigung der geringen potenziellen Anzahl der eingeschlossenen Patienten wird die Datenanalyse auf dem zweistufigen Design von Simon basieren.
Alle reaktivierungsfreien Überlebens- und Gesamtüberlebensraten werden mit der Standard-Kaplan-Mayer-Methode bewertet.
Alle schweren Nebenwirkungen werden mit der Standard-CTCAE-Skala bewertet.
Alle Operationen mit Patientendaten und Einverständniserklärungen werden gemäß den internen SOPs durchgeführt.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Dmitry Evseev, MD
- Telefonnummer: +79175196374
- E-Mail: dmitryevseev1991@gmail.com
Studienorte
-
-
-
Moscow, Russische Föderation, 117997
- Rekrutierung
- Dmitry Rogachev National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology
-
Unterermittler:
- Dmitry Evseev, MD
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- 0-18 Jahre alt
- histologisch gesicherte Diagnose von LCH (CD1a+/CD207+)
- verifizierte BRAF-V600E-Mutation in der Biopsieprobe UND/ODER CD34+-Isolat (Achtung! In lebensbedrohlichen Fällen kann Vemurafenib VOR der Bestätigung der BRAF-V600E-Mutation verabreicht werden. Es wird empfohlen, die Vemurafenib-Therapie zu beenden, wenn nach 7-tägiger Einnahme keine klinisch signifikante positive Dynamik erreicht wurde.)
- QTc < 0,5 s
- keine zuvor dokumentierten Herzerkrankungen
- unterschriebene Einverständniserklärung
Ausschlusskriterien:
- Widerruf der informierten Einwilligung
- QTc > 0,5 s oder Long-QT-Syndrom
- Verwendung von Antiarrhythmika
- anhaltende elektrolytische Störungen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Experimental: Vemurafenib
Vemurafenib, Cytarabin, 2-Chlordesoxyadenosin
|
Vemurafenib 20 mg/kg/Tag
100 mg/m2/12 h, Tage 1-5
6 mg/m2/d, Tage 1-5
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Der Anteil der Gesamtansprechrate (ORR).
Zeitfenster: 16 Wochen
|
ORR ist die Summe aus vollständiger Ansprechrate (CRR) und partieller Ansprechrate (PRR), die als DAS-Score 0-1 bzw. 2-3 definiert werden.
|
16 Wochen
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Das reaktivierungs-/progressionsfreie Überleben
Zeitfenster: 1 Jahr
|
RFS ist die Zeit vom Therapiebeginn bis zur Reaktivierung, Progression oder Tod aus jedweder Ursache oder bis zur letzten Auswertung bis zum Zeitpunkt der Analyse.
Die Analyse wird mit der Kaplan-Mayer-Methode mit einem Konfidenzintervall von 95 % durchgeführt.
|
1 Jahr
|
Der Anteil der Patienten mit schweren Nebenwirkungen
Zeitfenster: 30 Tage
|
Der Anteil der Patienten mit schweren Nebenwirkungen der Therapie gemäß CTCAE (Version 4.0)
|
30 Tage
|
Gesamtüberleben
Zeitfenster: 2 Jahre
|
Das OS ist die Zeit vom Therapiebeginn bis zum Tod jeglicher Ursache oder bis zur letzten Auswertung.
|
2 Jahre
|
Mitarbeiter und Ermittler
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen der Atemwege
- Lymphatische Erkrankungen
- Lungenkrankheit
- Lungenerkrankungen, Interstitial
- Histiozytose, Langerhans-Cell
- Histiozytose
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antiinfektiva
- Antivirale Mittel
- Enzym-Inhibitoren
- Antimetaboliten, antineoplastisch
- Antimetaboliten
- Antineoplastische Mittel
- Immunsuppressive Mittel
- Immunologische Faktoren
- Proteinkinase-Inhibitoren
- Cytarabin
- Cladribin
- Vemurafenib
Andere Studien-ID-Nummern
- NCPHOI-2017-02
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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