维罗非尼、阿糖胞苷和 2-氯脱氧腺苷联合治疗 LCH 和 BRAF V600E 突变患儿

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种由表型接近朗格汉斯细胞的细胞克隆扩增、增殖和播散到不同组织和器官引起的疾病。 LCH 的临床表现差异很大，从单一实体骨肿瘤到涉及肝、脾和骨髓的多系统病变。

LCH发生的基础是病变细胞的克隆性增殖。 这些细胞在其表面表达 CD1a 和 CD207 标记，起源于骨髓祖细胞。 这些细胞生命周期中的主要事件是MEK-ERK级联突变。 最常见的突变是BRAF基因600位的谷氨酸被缬氨酸取代。 G.Badalyan-Very 等人证实了这种突变的影响。在2010年。 大约 64% 的 LCH 是由 BRAF V600E 突变引起的克隆增殖引起的。

尽管单系统 LCH 的治疗效果普遍良好，但伴有危险器官病变的 LCH 的治疗仍然是一个挑战：5 年生存率低至 40-50%。

阿糖胞苷与2-氯脱氧腺苷联用本应改善疗效，但成本高且毒性大，限制了该方案在重症感染患者中的应用。

目前，有很多关于 BRAF V600E 抑制剂用于 LCH 和其他组织细胞疾病患者的信息。 他们中的大多数报告了 BRAF V600E 抑制剂的显着疗效，但在快速起效后，患者通常会负担最小的疾病活动（“平台”效应）。 然而，停止治疗会导致疾病快速复发。

考虑到这一点，提出了一项结合靶向治疗（威罗菲尼）和低剂量化疗（阿糖胞苷和 2-氯脱氧腺苷）的试验，以实现完全反应和可控的毒性。

符合资格标准的患者在第 0 天使用 DAS 评分评估他们的病情，并开始治疗，从第 1 天到第 28 天口服 vemurafenib 20 mg/kg/d，四舍五入为一粒胶囊。 注意！ 在危及生命的情况下，可以根据经验开始治疗，而无需在任何受影响的组织中检测到 BRAF V600E。

在此期间，他们的病情将受到严格监测，以控制 BRAF V600E 抑制剂的副作用。 此外，应在第 3 天之后和第 28 天之前的任意两个时间点评估 vemurafenib 的血清水平。 血清浓度应在正电离方案中用质谱法测定。

在第 28 天，必须再次使用 DAS 评估病情，并且应停止摄入 vemurafenib。 第 29 天，应开始 Ara-C + 2-CdA 课程 №1。 需要 5 天，在第 34 天应继续服用 vemurafenib。

每位患者应接受 3 个疗程的 Ara-C + 2-CdA，每个疗程之间间隔 28 天。 每个疗程后，将应用 G-CSF 刺激和适当的抗菌/抗真菌治疗。

在每个疗程之前，应使用 DAS 量表评估患者的状况。 Ara-C + 2-CdA 后，№3 患者应接受更彻底的评估，包括骨髓穿刺。 之后应停止摄入 vemurafenib 并开始单 2-CdA 疗程。 疗程 5 天后，不应重新开始服用 vemurafenib。

单 2-CdA 的 3 个疗程后，所有特定治疗停止。 在每个 DAS 评估点上，还应收集用于数字液滴聚合酶链反应 (ddPCR) 的血清。 在 ddPCR 的帮助下，可以分析携带 BRAF V600E 突变的游离 DNA (cfDNA)，从而创建一种疾病活动控制方法。

考虑到纳入患者的潜在数量较少，数据分析将基于 Simon 两步设计。

所有无再激活存活率和总存活率将用标准卡普兰-迈耶方法进行评估。

所有严重的副作用都将使用标准 CTCAE 量表进行评估。

所有与患者数据相关的操作，知情同意将根据内部 SOP 执行。