En kombinasjon av Vemurafenib, Cytarabin og 2-klorodeoksyadenosin hos barn med LCH- og BRAF V600E-mutasjon

Langerhans cell histiocytosis (LCH) er en sykdom forårsaket av klonal ekspansjon, spredning og spredning av celler som er fenotypisk nær Langerhans celler til forskjellige vev og organer. Den kliniske presentasjonen av LCH varierer sterkt fra én solid bensvulst til multisystemlesjon som involverer lever, milt og benmarg.

Grunnlaget for LCH er den klonale spredningen av patologiske celler. Disse cellene uttrykker CD1a- og CD207-markører på overflaten og stammer fra myeloide stamceller. Hovedhendelsen i livssirkelen til disse cellene er MEK-ERK-kaskademutasjonen. Den vanligste mutasjonen er å erstatte glutaminsyre med valin i posisjon 600 i BRAF-genet. Påvirkningen av denne mutasjonen ble bekreftet av G.Badalyan-Very et al. i 2010. Omtrent 64 % av all LCH er forårsaket av klonal spredning på grunn av BRAF V600E-mutasjon.

Til tross for generelt gode resultater av terapi av monosystemisk LCH, er behandlingen av LCH med risikoorganlesjon fortsatt en utfordring: 5-års overlevelse er så lav som 40-50 %.

Kombinasjon av cytarabin og 2-klorodeoksyadenosin var ment å forbedre resultatene, men kostnadene var svært høy toksisitet, som begrenser bruken av regimet hos pasienter med alvorlige infeksjoner.

For tiden er det mye informasjon om BRAF V600E-hemmere hos pasienter med LCH og andre histiocytiske lidelser. De fleste av dem rapporterer den dramatiske effekten av BRAF V600E-hemmere, men etter rask effekt belaster pasienter vanligvis minimal sykdomsaktivitet ("platåeffekt"). Seponering av behandlingen resulterer imidlertid i rask sykdomsreaktivering.

Med tanke på dette foreslås en studie som kombinerer målrettet terapi (vemurafenib) og lavdose kjemoterapi (cytarabin og 2-klorodeoksyadenosin) for å oppnå fullstendig respons med håndterbar toksisitet.

Pasienter som oppfylte kvalifikasjonskriteriene evaluerer tilstanden ved hjelp av DAS-score på dag 0 og starter behandlingen med oralt inntak av vemurafenib 20 mg/kg/d avrundet til en hel kapsel fra dag 1 til dag 28. NB! I livstruende tilfeller kan behandlingen startes empirisk, uten BRAF V600E-påvisning i noe affisert vev.

I løpet av denne perioden vil tilstanden deres bli strengt overvåket for å kontrollere bivirkninger av BRAF V600E-hemmere. Dessuten bør serumnivåer av vemurafenib evalueres på to punkter etter dag 3 og før dag 28. Serumkonsentrasjonen bør måles med massespektrometrimetoden i positiv ioniseringsregime.

På dag 28 må tilstanden evalueres med DAS igjen og vemurafenib bør stoppes. På dag 29 skal Ara-C + 2-CdA-kurs №1 startes. Det tar 5 dager, på dag 34 bør vemurafenib fortsettes.

Hver pasient bør gjennomgå 3 kurer med Ara-C + 2-CdA med 28 dager mellom hver kur. Etter hvert kurs skal G-CSF-stimulering og riktig antibakteriell/antifungal terapi påføres.

Før hvert kurs bør pasientens tilstand evalueres med DAS-skala. Etter Ara-C + 2-CdA bør №3 pasient gjennomgå en mer grundig evaluering som inkluderer benmargsaspirasjon. Etter det bør vemurafenib-inntaket stoppes og mono 2-CdA-kuren starter. Etter 5 dager av kurset, bør inntak av vemurafenib ikke startes på nytt.

Etter 3 kurer med mono 2-CdA stopper all spesifikk terapi. På hvert DAS-evalueringspunkt bør serum for digital dråpepolymerasekjedereaksjon (ddPCR) også samles inn. Ved hjelp av ddPCR kan det være mulig å analysere cellefritt DNA (cfDNA) som inneholder BRAF V600E-mutasjon og dermed lage en metode for kontroll av sykdomsaktivitet.

Tatt i betraktning det lille potensielle antallet inkluderte pasienter, vil analysen av data være basert på Simon to-trinns design.

All reaktiveringsfri overlevelse og total overlevelse vil bli evaluert med standard Kaplan-Mayer metode.

Alle alvorlige bivirkninger vil bli evaluert med standard CTCAE-skala.

Alle operasjoner med pasientdata, informerte samtykker vil bli utført i henhold til de interne SOPene.