En kombination af Vemurafenib, Cytarabin og 2-chlordeoxyadenosin hos børn med LCH- og BRAF V600E-mutation

Langerhans cell histiocytosis (LCH) er en sygdom forårsaget af klonal ekspansion, proliferation og spredning af celler, der er fænotypisk tæt på Langerhans celler til forskellige væv og organer. Den kliniske præsentation af LCH varierer meget fra en solid knogletumor til multisystemlæsion, der involverer lever, milt og knoglemarv.

Grundlaget for LCH er den klonale proliferation af de patologiske celler. Disse celler udtrykker CD1a- og CD207-markører på deres overflade og stammer fra myeloide progenitorer. Hovedbegivenheden i disse cellers livscirkel er MEK-ERK-kaskademutationen. Den mest almindelige mutation er substitution af valin med glutaminsyre i position 600 i BRAF-genet. Indflydelsen af ​​denne mutation blev bekræftet af G.Badalyan-Very et al. i 2010. Omkring 64 % af al LCH er forårsaget af klonal proliferation på grund af BRAF V600E mutation.

På trods af generelt gode resultater af terapi af monosystemisk LCH er behandlingen af ​​LCH med risikoorganlæsioner stadig en udfordring: 5-års overlevelse er så lav som 40-50%.

Kombination af cytarabin og 2-chlordeoxyadenosin skulle forbedre resultaterne, men prisen var meget høj toksicitet, hvilket begrænser anvendelsen af ​​kuren hos patienter med alvorlige infektioner.

I øjeblikket er der meget information om BRAF V600E-hæmmere hos patienter med LCH og andre histiocytiske lidelser. De fleste af dem rapporterer den dramatiske effekt af BRAF V600E-hæmmere, men efter hurtig effekt belaster patienter normalt minimal sygdomsaktivitet ("plateau"-effekt). Seponering af behandlingen resulterer imidlertid i hurtig sygdomsreaktivering.

I betragtning af dette foreslås et forsøg, der kombinerer målrettet terapi (vemurafenib) og lavdosis kemoterapi (cytarabin og 2-chlordeoxyadenosin) for at opnå fuldstændig respons med håndterbar toksicitet.

Patienter, der opfyldte berettigelseskriterierne, evaluerer deres tilstand ved hjælp af DAS-score på dag 0 og starter behandlingen med oral indtagelse af vemurafenib 20 mg/kg/d afrundet til en hel kapsel fra dag 1 til dag 28. NB! I livstruende tilfælde kan behandlingen påbegyndes empirisk, uden BRAF V600E påvisning i noget påvirket væv.

I denne periode vil deres tilstand blive nøje overvåget for at kontrollere bivirkninger af BRAF V600E-hæmmere. Desuden bør serumniveauer af vemurafenib evalueres på to vilkårlige punkter efter dag 3 og før dag 28. Serumkoncentrationen skal måles med massespektrometrimetoden i positiv ioniseringsregimen.

På dag 28 skal tilstanden evalueres med DAS igen, og vemurafenib bør stoppes. På dag 29 skal Ara-C + 2-CdA kursus №1 startes. Det tager 5 dage, på dag 34 bør vemurafenib-indtagelsen fortsættes.

Hver patient skal gennemgå 3 forløb med Ara-C + 2-CdA med 28 dage mellem hvert forløb. Efter hvert kursus skal der anvendes G-CSF-stimulering og korrekt antibakteriel/svampebehandling.

Før hvert forløb skal patientens tilstand evalueres med DAS-skalaen. Efter Ara-C + 2-CdA bør №3 patienten gennemgå en mere grundig evaluering, der inkluderer knoglemarvsaspiration. Derefter skal vemurafenib-indtagelsen stoppes, og mono 2-CdA-kuren starter. Efter 5 dages forløb bør indtagelse af vemurafenib ikke genoptages.

Efter 3 forløb med mono 2-CdA stopper al specifik terapi. På hvert DAS-evalueringspunkt bør serum til digital dråbepolymerasekædereaktion (ddPCR) også indsamles. Ved hjælp af ddPCR kunne det være muligt at analysere cellefrit DNA (cfDNA), der rummer BRAF V600E-mutation, og dermed skabe en metode til sygdomsaktivitetskontrol.

Under hensyntagen til det lille potentielle antal af de inkluderede patienter vil analysen af ​​data være baseret på Simon to-trins design.

Al reaktiveringsfri overlevelse og samlede overlevelsesrater vil blive evalueret med standard Kaplan-Mayer metode.

Alle alvorlige bivirkninger vil blive evalueret med standard CTCAE-skalaen.

Alle operationer med patientdata, informerede samtykker vil blive udført i henhold til de interne SOP'er.