Une combinaison de vémurafénib, de cytarabine et de 2-chlorodésoxyadénosine chez les enfants atteints de mutation LCH et BRAF V600E

L'histiocytose des cellules de Langerhans (LCH) est une maladie causée par l'expansion clonale, la prolifération et la dissémination de cellules phénotypiquement proches des cellules de Langerhans dans différents tissus et organes. La présentation clinique de la LCH varie considérablement d'une tumeur osseuse solide à une lésion multisystémique impliquant le foie, la rate et la moelle osseuse.

La base de la LCH est la prolifération clonale des cellules pathologiques. Ces cellules expriment les marqueurs CD1a et CD207 à leur surface et proviennent de progéniteurs myéloïdes. L'événement principal dans le cycle de vie de ces cellules est la mutation en cascade MEK-ERK. La mutation la plus courante est la substitution de la valine à l'acide glutamique en position 600 du gène BRAF. L'influence de cette mutation a été confirmée par G.Badalyan-Very et al. en 2010. Environ 64% de tous les LCH sont causés par une prolifération clonale due à la mutation BRAF V600E.

Malgré les résultats généralement bons du traitement de la LCH monosystémique, le traitement de la LCH avec lésion des organes à risque reste un défi : la survie à 5 ans est aussi faible que 40 à 50 %.

L'association de la cytarabine et de la 2-chlorodésoxyadénosine était censée améliorer les résultats, mais le coût était une toxicité très élevée, qui limite l'application du régime chez les patients atteints d'infections graves.

Actuellement, il existe de nombreuses informations sur les inhibiteurs de BRAF V600E chez les patients atteints de LCH et d'autres troubles histiocytaires. La plupart d'entre eux rapportent l'efficacité spectaculaire des inhibiteurs de BRAF V600E, mais après un effet rapide, les patients ont généralement une activité minimale de la maladie (effet "plateau"). Cependant, l'arrêt du traitement entraîne une réactivation rapide de la maladie.

Compte tenu de cela, un essai combinant une thérapie ciblée (vemurafenib) et une chimiothérapie à faible dose (cytarabine et 2-chlorodésoxyadénosine) afin d'obtenir une réponse complète avec une toxicité gérable est proposé.

Les patients qui remplissaient les critères d'éligibilité évaluent leur état à l'aide du score DAS au jour 0 et débutent le traitement par une prise orale de vemurafenib 20 mg/kg/j arrondie à une gélule entière du jour 1 au jour 28. NB ! Dans les cas mettant la vie en danger, le traitement peut être démarré de manière empirique, sans détection de BRAF V600E dans les tissus affectés.

Pendant cette période, leur état sera strictement surveillé afin de contrôler les effets secondaires de l'inhibiteur BRAF V600E. De plus, les taux sériques de vémurafénib doivent être évalués sur deux points quelconques après le jour 3 et avant le jour 28. La concentration sérique doit être mesurée avec la méthode de spectrométrie de masse dans le régime d'ionisation positive.

Au jour 28, l'état doit être réévalué avec le DAS et la prise de vémurafénib doit être arrêtée. Au jour 29, le cours Ara-C + 2-CdA №1 doit être démarré. Cela prend 5 jours, au jour 34, la prise de vémurafénib doit être poursuivie.

Chaque patient doit subir 3 cures d'Ara-C + 2-CdA avec 28 jours entre chaque cure. Après chaque cours, une stimulation au G-CSF et une thérapie antibactérienne/antifongique appropriée doivent être appliquées.

Avant chaque cours, l'état des patients doit être évalué avec l'échelle DAS. Après Ara-C + 2-CdA, le patient №3 doit subir une évaluation plus approfondie comprenant une aspiration de la moelle osseuse. Après cela, la prise de vémurafénib doit être arrêtée et le traitement mono 2-CdA doit commencer. Après 5 jours de cure, la prise de vemurafenib ne doit pas être redémarrée.

Après 3 cures de mono 2-CdA, toute thérapie spécifique s'arrête. Sur chaque point d'évaluation DAS, le sérum pour la réaction en chaîne par polymérase en gouttelettes numériques (ddPCR) doit également être prélevé. Avec l'aide de ddPCR, il pourrait être possible d'analyser l'ADN acellulaire (cfDNA) hébergeant la mutation BRAF V600E et ainsi de créer une méthode de contrôle de l'activité de la maladie.

Compte tenu du petit nombre potentiel de patients inclus, l'analyse des données sera basée sur la conception en deux étapes de Simon.

Tous les taux de survie sans réactivation et de survie globale seront évalués avec la méthode standard de Kaplan-Mayer.

Tous les effets secondaires graves seront évalués avec l'échelle CTCAE standard.

Toutes les opérations avec les données des patients, les consentements éclairés seront effectuées conformément aux SOP internes.