Una combinazione di Vemurafenib, citarabina e 2-clorodesossiadenosina nei bambini con LCH e mutazione BRAF V600E

L'istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH) è una malattia causata dall'espansione clonale, dalla proliferazione e dalla disseminazione di cellule che sono fenotipicamente vicine alle cellule di Langerhans a diversi tessuti e organi. La presentazione clinica di LCH varia notevolmente da un tumore osseo solido a una lesione multisistemica che coinvolge fegato, milza e midollo osseo.

La base di LCH è la proliferazione clonale delle cellule patologiche. Queste cellule esprimono marcatori CD1a e CD207 sulla loro superficie e provengono da progenitori mieloidi. L'evento principale nel ciclo di vita di queste cellule è la mutazione a cascata MEK-ERK. La mutazione più comune è la sostituzione della valina con l'acido glutammico nella posizione 600 del gene BRAF. L'influenza di questa mutazione è stata confermata da G.Badalyan-Very et al. nel 2010. Circa il 64% di tutte le LCH sono causate dalla proliferazione clonale dovuta alla mutazione BRAF V600E.

Nonostante i risultati generalmente buoni della terapia dell'ICL monosistemico, il trattamento dell'ICL con lesione degli organi a rischio è ancora una sfida: la sopravvivenza a 5 anni è del 40-50%.

La combinazione di citarabina e 2-clorodesossiadenosina avrebbe dovuto migliorare i risultati, ma il costo era una tossicità molto elevata, che limita l'applicazione del regime nei pazienti con infezioni gravi.

Attualmente, ci sono molte informazioni sugli inibitori BRAF V600E nei pazienti con LCH e altri disturbi istiocitici. La maggior parte di loro riporta la straordinaria efficacia degli inibitori BRAF V600E, ma dopo un rapido effetto i pazienti di solito caricano un'attività di malattia minima (effetto "plateau"). Tuttavia, l'interruzione della terapia determina una rapida riattivazione della malattia.

Considerando questo, viene proposto uno studio che combina terapia mirata (vemurafenib) e chemioterapia a basso dosaggio (citarabina e 2-clorodesossiadenosina) al fine di ottenere una risposta completa con tossicità gestibile.

I pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità valutano la loro condizione utilizzando il punteggio DAS al giorno 0 e iniziano la terapia con l'assunzione orale di vemurafenib 20 mg/kg/giorno arrotondato a una capsula intera dal giorno 1 al giorno 28. NB! Nei casi potenzialmente letali, il trattamento può essere avviato empiricamente, senza rilevamento di BRAF V600E in alcun tessuto interessato.

Durante tale periodo le loro condizioni saranno strettamente monitorate al fine di controllare gli effetti collaterali dell'inibitore BRAF V600E. Inoltre, i livelli sierici di vemurafenib devono essere valutati su due punti qualsiasi dopo il giorno 3 e prima del giorno 28. La concentrazione sierica deve essere misurata con il metodo della spettrometria di massa nel regime di ionizzazione positiva.

Il giorno 28 la condizione deve essere valutata nuovamente con DAS e l'assunzione di vemurafenib deve essere interrotta. Il giorno 29 dovrebbe iniziare il corso Ara-C + 2-CdA №1. Ci vogliono 5 giorni, il giorno 34 l'assunzione di vemurafenib dovrebbe essere continuata.

Ogni paziente deve sottoporsi a 3 cicli di Ara-C + 2-CdA con 28 giorni tra un ciclo e l'altro. Dopo ogni ciclo, deve essere applicata la stimolazione del G-CSF e un'adeguata terapia antibatterica/antimicotica.

Prima di ogni corso, le condizioni dei pazienti devono essere valutate con la scala DAS. Dopo Ara-C + 2-CdA, il paziente №3 deve essere sottoposto a una valutazione più approfondita che includa l'aspirazione del midollo osseo. Dopodiché l'assunzione di vemurafenib deve essere interrotta e deve iniziare il corso di mono 2-CdA. Dopo 5 giorni di corso, l'assunzione di vemurafenib non deve essere ripresa.

Dopo 3 cicli di mono 2-CdA, tutte le terapie specifiche si interrompono. In ogni punto di valutazione DAS, dovrebbe essere raccolto anche il siero per la reazione a catena della polimerasi delle goccioline digitali (ddPCR). Con l'aiuto di ddPCR, potrebbe essere possibile analizzare il DNA libero da cellule (cfDNA) che ospita la mutazione BRAF V600E e quindi creare un metodo di controllo dell'attività della malattia.

Tenendo conto del piccolo numero potenziale dei pazienti inclusi, l'analisi dei dati sarà basata sul disegno a due fasi di Simon.

Tutti i tassi di sopravvivenza libera da riattivazione e sopravvivenza globale saranno valutati con il metodo Kaplan-Mayer standard.

Tutti gli effetti collaterali gravi saranno valutati con scala CTCAE standard.

Tutte le operazioni con i dati dei pazienti, i consensi informati saranno eseguiti secondo le SOP interne.