Una combinación de vemurafenib, citarabina y 2-clorodesoxiadenosina en niños con LCH y mutación BRAF V600E

La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una enfermedad causada por la expansión, proliferación y diseminación clonal de células fenotípicamente cercanas a las células de Langerhans a diferentes tejidos y órganos. La presentación clínica de la HCL varía mucho, desde un tumor óseo sólido hasta una lesión multisistémica que afecta al hígado, el bazo y la médula ósea.

La base de la HCL es la proliferación clonal de las células patológicas. Estas células expresan marcadores CD1a y CD207 en su superficie y se originan a partir de progenitores mieloides. El evento principal en el ciclo de vida de estas células es la mutación en cascada MEK-ERK. La mutación más común es la sustitución de ácido glutámico por valina en la posición 600 del gen BRAF. La influencia de esta mutación fue confirmada por G.Badalyan-Very et al. en 2010. Alrededor del 64 % de todas las HCL son causadas por la proliferación clonal debida a la mutación BRAF V600E.

A pesar de los buenos resultados generales del tratamiento de la HCL monosistémica, el tratamiento de la HCL con lesión de órganos de riesgo sigue siendo un desafío: la supervivencia a 5 años es tan baja como 40-50%.

Se suponía que la combinación de citarabina y 2-clorodesoxiadenosina mejoraría los resultados, pero el costo fue una toxicidad muy alta, que limita la aplicación del régimen en pacientes con infecciones graves.

Actualmente, hay mucha información sobre los inhibidores de BRAF V600E en pacientes con HCL y otros trastornos histiocíticos. La mayoría de ellos informan de la espectacular eficacia de los inhibidores de BRAF V600E, pero después de un efecto rápido, los pacientes generalmente cargan con una actividad mínima de la enfermedad (efecto de "meseta"). Sin embargo, la interrupción de la terapia da como resultado una rápida reactivación de la enfermedad.

Teniendo esto en cuenta, se propone un ensayo que combine la terapia dirigida (vemurafenib) y la quimioterapia en dosis bajas (citarabina y 2-clorodesoxiadenosina) para lograr una respuesta completa con una toxicidad manejable.

Los pacientes que cumplieron con los criterios de elegibilidad evalúan su condición utilizando la puntuación DAS en el día 0 y comienzan la terapia con la ingesta oral de vemurafenib 20 mg/kg/día redondeada a una cápsula completa desde el día 1 hasta el día 28. ¡NÓTESE BIEN! En casos que amenazan la vida, el tratamiento puede iniciarse empíricamente, sin detección de BRAF V600E en ningún tejido afectado.

Durante ese período, se controlará estrictamente su estado para controlar los efectos secundarios del inhibidor BRAF V600E. Además, los niveles séricos de vemurafenib deben evaluarse en dos puntos cualesquiera después del día 3 y antes del día 28. La concentración sérica debe medirse con el método de espectrometría de masas en el régimen de ionización positiva.

El día 28 se debe evaluar nuevamente el estado con DAS y se debe suspender la ingesta de vemurafenib. El día 29 se debe iniciar el curso №1 de Ara-C + 2-CdA. Se tarda 5 días, el día 34 se debe continuar con la toma de vemurafenib.

Cada paciente debe someterse a 3 cursos de Ara-C + 2-CdA con 28 días entre cada curso. Después de cada curso, se debe aplicar la estimulación con G-CSF y la terapia antibacteriana/antifúngica adecuada.

Antes de cada curso, la condición de los pacientes debe evaluarse con la escala DAS. Después de Ara-C + 2-CdA, el paciente №3 debe someterse a una evaluación más exhaustiva que incluya aspiración de médula ósea. Después de eso, se debe suspender la ingesta de vemurafenib y comenzar el curso de mono 2-CdA. Después de 5 días de tratamiento, no se debe reiniciar la toma de vemurafenib.

Después de 3 cursos de mono 2-CdA, se detiene toda la terapia específica. En cada punto de evaluación de DAS, también se debe recolectar suero para la reacción en cadena de la polimerasa de gotitas digitales (ddPCR). Con la ayuda de ddPCR, podría ser posible analizar el ADN libre de células (cfDNA) que alberga la mutación BRAF V600E y, por lo tanto, crear un método de control de la actividad de la enfermedad.

Teniendo en cuenta el pequeño número potencial de pacientes incluidos, el análisis de los datos se basará en el diseño de dos pasos de Simon.

Todas las tasas de supervivencia general y de supervivencia libre de reactivación se evaluarán con el método estándar de Kaplan-Mayer.

Todos los efectos secundarios graves se evaluarán con la escala CTCAE estándar.

Todas las operaciones con datos de pacientes, los consentimientos informados se realizarán de acuerdo con los SOP internos.