En kombination av Vemurafenib, Cytarabin och 2-klorodeoxiadenosin hos barn med LCH- och BRAF V600E-mutation

Langerhans cell histiocytosis (LCH) är en sjukdom som orsakas av klonal expansion, proliferation och spridning av celler som är fenotypiskt nära Langerhans celler till olika vävnader och organ. Den kliniska presentationen av LCH varierar mycket från en solid bentumör till multisystemskada som involverar lever, mjälte och benmärg.

Grunden för LCH är den klonala proliferationen av de patologiska cellerna. Dessa celler uttrycker CD1a- och CD207-markörer på sin yta och härstammar från myeloida progenitorer. Huvudhändelsen i livscirkeln för dessa celler är MEK-ERK-kaskadmutationen. Den vanligaste mutationen är att glutaminsyra ersätts av valin i position 600 i BRAF-genen. Inverkan av denna mutation bekräftades av G. Badalyan-Very et al. år 2010. Cirka 64 % av all LCH orsakas av klonal proliferation på grund av BRAF V600E-mutation.

Trots generellt goda resultat av terapi av monosystemisk LCH är behandlingen av LCH med riskorganskada fortfarande en utmaning: 5-års överlevnad är så låg som 40-50%.

Kombination av cytarabin och 2-klorodeoxiadenosin var tänkt att förbättra resultaten, men kostnaden var mycket hög toxicitet, vilket begränsar tillämpningen av regimen hos patienter med svåra infektioner.

För närvarande finns det mycket information om BRAF V600E-hämmare hos patienter med LCH och andra histiocytiska störningar. De flesta av dem rapporterar den dramatiska effekten av BRAF V600E-hämmare men efter snabb effekt belastar patienterna vanligtvis minimal sjukdomsaktivitet ("platåeffekt"). Avbrytande av behandlingen resulterar emellertid i snabb sjukdomsreaktivering.

Med tanke på detta föreslås en studie som kombinerar riktad terapi (vemurafenib) och lågdos kemoterapi (cytarabin och 2-klorodeoxiadenosin) för att uppnå ett fullständigt svar med hanterbar toxicitet.

Patienter som uppfyllde behörighetskriterierna utvärderar sitt tillstånd med hjälp av DAS-poäng på dag 0 och påbörjar behandlingen med oralt intag av vemurafenib 20 mg/kg/d avrundat till en hel kapsel från dag 1 till dag 28. OBS! I livshotande fall kan behandlingen påbörjas empiriskt, utan BRAF V600E-detektering i någon påverkad vävnad.

Under den perioden kommer deras tillstånd att övervakas noggrant för att kontrollera biverkningar av BRAF V600E-hämmare. Dessutom bör serumnivåer av vemurafenib utvärderas på två valfria punkter efter dag 3 och före dag 28. Serumkoncentrationen bör mätas med masspektrometrimetoden i den positiva joniseringsregimen.

Dag 28 måste tillståndet utvärderas med DAS igen och vemurafenib bör stoppas. På dag 29 bör Ara-C + 2-CdA-kurs №1 startas. Det tar 5 dagar, dag 34 bör vemurafenib intaget fortsätta.

Varje patient ska genomgå 3 kurer med Ara-C + 2-CdA med 28 dagar mellan varje kur. Efter varje kurs ska G-CSF-stimulering och korrekt antibakteriell/svampbehandling tillämpas.

Före varje kurs ska patientens tillstånd utvärderas med DAS-skalan. Efter Ara-C + 2-CdA bör patienten №3 genomgå en mer grundlig utvärdering som inkluderar benmärgsaspiration. Därefter bör intaget av vemurafenib stoppas och mono 2-CdA-kuren startar. Efter 5 dagar av kuren bör intaget av vemurafenib inte återupptas.

Efter 3 kurer med mono 2-CdA avbryts all specifik terapi. Vid varje DAS-utvärderingspunkt bör serum för digital dropppolymeraskedjereaktion (ddPCR) också samlas in. Med hjälp av ddPCR skulle det kunna vara möjligt att analysera cellfritt DNA (cfDNA) med BRAF V600E-mutation och därmed skapa en metod för kontroll av sjukdomsaktivitet.

Med hänsyn till det lilla potentiella antalet inkluderade patienter kommer analysen av data att baseras på Simons tvåstegsdesign.

All reaktiveringsfri överlevnad och total överlevnad kommer att utvärderas med standard Kaplan-Mayer-metoden.

Alla allvarliga biverkningar kommer att utvärderas med standard CTCAE-skala.

Alla operationer med patientdata, informerade samtycken kommer att utföras enligt de interna SOP:erna.