Uma combinação de vemurafenibe, citarabina e 2-clorodesoxiadenosina em crianças com LCH e mutação BRAF V600E

A histiocitose de células de Langerhans (LCH) é uma doença causada pela expansão clonal, proliferação e disseminação de células fenotipicamente próximas às células de Langerhans para diferentes tecidos e órgãos. A apresentação clínica da HCL varia muito, desde um tumor ósseo sólido até uma lesão multissistêmica que envolve fígado, baço e medula óssea.

A base da LCH é a proliferação clonal das células patológicas. Essas células expressam marcadores CD1a e CD207 em sua superfície e se originam de progenitores mieloides. O principal evento no ciclo de vida dessas células é a mutação em cascata MEK-ERK. A mutação mais comum é a substituição da valina por ácido glutâmico na posição 600 do gene BRAF. A influência desta mutação foi confirmada por G.Badalyan-Very et al. em 2010. Cerca de 64% de todas as LCH são causadas por proliferação clonal devido à mutação BRAF V600E.

Apesar dos resultados geralmente bons da terapia da LCH monossistêmica, o tratamento da LCH com lesão de órgãos de risco ainda é um desafio: a sobrevida em 5 anos é tão baixa quanto 40-50%.

A combinação de citarabina e 2-clorodesoxiadenosina deveria melhorar os resultados, mas o custo foi uma toxicidade muito alta, o que limita a aplicação do esquema em pacientes com infecções graves.

Atualmente, há muita informação sobre os inibidores BRAF V600E em pacientes com LCH e outros distúrbios histiocíticos. A maioria deles relata a eficácia dramática dos inibidores BRAF V600E, mas após um efeito rápido, os pacientes geralmente sobrecarregam uma atividade mínima da doença (efeito "platô"). No entanto, a interrupção da terapia resulta em rápida reativação da doença.

Considerando isso, propõe-se um estudo que combina terapia direcionada (vemurafenib) e quimioterapia de baixa dose (citarabina e 2-clorodesoxiadenosina) para obter resposta completa com toxicidade controlável.

Os pacientes que atenderam aos critérios de elegibilidade avaliam sua condição usando o escore DAS no dia 0 e iniciam a terapia com a ingestão oral de vemurafenibe 20 mg/kg/dia arredondado para uma cápsula inteira do dia 1 ao dia 28. NB! Em casos de risco de vida, o tratamento pode ser iniciado empiricamente, sem detecção de BRAF V600E em qualquer tecido afetado.

Durante esse período, sua condição será rigorosamente monitorada para controlar os efeitos colaterais do inibidor BRAF V600E. Além disso, os níveis séricos de vemurafenibe devem ser avaliados em quaisquer dois pontos após o dia 3 e antes do dia 28. A concentração sérica deve ser medida com o método de espectrometria de massa no regime de ionização positiva.

No dia 28, a condição deve ser avaliada com DAS novamente e a ingestão de vemurafenib deve ser interrompida. No dia 29, o curso Ara-C + 2-CdA №1 deve ser iniciado. Demora 5 dias, no dia 34 a ingestão de vemurafenib deve ser continuada.

Cada paciente deve ser submetido a 3 cursos de Ara-C + 2-CdA com 28 dias entre cada curso. Após cada curso, a estimulação com G-CSF e a terapia antibacteriana/antifúngica adequada devem ser aplicadas.

Antes de cada curso, a condição dos pacientes deve ser avaliada com a escala DAS. Após Ara-C + 2-CdA, o paciente №3 deve passar por uma avaliação mais criteriosa que inclua aspiração de medula óssea. Depois disso, a ingestão de vemurafenibe deve ser interrompida e o curso mono 2-CdA deve ser iniciado. Após 5 dias do curso, a ingestão de vemurafenib não deve ser reiniciada.

Após 3 ciclos de mono 2-CdA, todas as terapias específicas são interrompidas. Em cada ponto de avaliação DAS, também deve ser coletado soro para reação em cadeia da polimerase em gota digital (ddPCR). Com a ajuda do ddPCR, pode ser possível analisar o DNA livre de células (cfDNA) que abriga a mutação BRAF V600E e, assim, criar um método de controle da atividade da doença.

Levando em conta o pequeno número potencial de pacientes incluídos, a análise dos dados será baseada no desenho de duas etapas de Simon.

Todas as taxas de sobrevida livre de reativação e sobrevida global serão avaliadas com o método padrão de Kaplan-Mayer.

Todos os efeitos colaterais graves serão avaliados com a escala CTCAE padrão.

Todas as operações com dados de pacientes, consentimentos informados serão realizadas de acordo com os POPs internos.