LCH 및 BRAF V600E 돌연변이 소아에서 Vemurafenib, Cytarabine 및 2-chlorodeoxyadenosine의 조합
BRAF V600E 변이가 있는 랑게르한스 세포 조직구증이 있는 소아에서 시타라빈 및 2-클로로데옥시아데노신과 병용한 Vemurafenib의 전향적 비무작위 2상 임상 시험
랑게르한스 세포 조직구증(LCH)은 다른 조직 및 기관에서 표현형적으로 랑게르한스 세포에 가까운 세포의 클론 확장, 증식 및 보급에 의해 발생하는 질병입니다. LCH의 임상 양상은 하나의 고형 골종양에서 간, 비장 및 골수를 포함하는 다기관 병변에 이르기까지 매우 다양합니다.
LCH의 기본은 병리 세포의 클론 증식입니다. 이 세포는 표면에 CD1a 및 CD207 마커를 발현하고 골수 전구체에서 유래합니다. 이들 세포의 생활권에서 주요 사건은 MEK-ERK 캐스케이드 돌연변이입니다. 가장 흔한 돌연변이는 BRAF 유전자의 600번 위치에서 글루탐산이 발린으로 치환된 것입니다. 이 돌연변이의 영향은 G.Badalyan-Very et al. 2010 년에. 모든 LCH의 약 64%는 BRAF V600E 돌연변이로 인한 클론 증식에 의해 발생합니다.
일반적으로 단일 전신성 LCH 치료의 좋은 결과에도 불구하고 위험 기관 병변이 있는 LCH의 치료는 여전히 어려운 과제입니다. 5년 생존율은 40-50%로 낮습니다.
시타라빈과 2-클로로데옥시아데노신의 병용은 결과를 개선할 것으로 예상되었지만 비용이 매우 높은 독성으로 중증 감염 환자에서 요법 적용을 제한했습니다.
현재 LCH 및 기타 조직구 장애 환자의 BRAF V600E 억제제에 대한 많은 정보가 있습니다. 그들 중 대부분은 BRAF V600E 억제제의 극적인 효능을 보고하지만 빠른 효과 후에 환자는 일반적으로 최소한의 질병 활동("평원" 효과)을 부담합니다. 그러나 치료를 중단하면 질병이 빠르게 재활성화됩니다.
이를 고려하여 관리 가능한 독성으로 완전한 반응을 달성하기 위해 표적 요법(베무라페닙)과 저용량 화학요법(시타라빈 및 2-클로로데옥시아데노신)을 결합하는 시험이 제안됩니다.
연구 개요
상세 설명
랑게르한스 세포 조직구증(LCH)은 표현형적으로 랑게르한스 세포에 가까운 세포의 클론 확장, 증식 및 다른 조직 및 기관으로의 전파에 의해 발생하는 질병입니다. LCH의 임상 양상은 하나의 고형 골종양에서 간, 비장 및 골수를 포함하는 다기관 병변에 이르기까지 매우 다양합니다.
LCH의 기본은 병리 세포의 클론 증식입니다. 이 세포는 표면에 CD1a 및 CD207 마커를 발현하고 골수 전구체에서 유래합니다. 이들 세포의 생활권에서 주요 사건은 MEK-ERK 캐스케이드 돌연변이입니다. 가장 흔한 돌연변이는 BRAF 유전자의 600번 위치에서 글루탐산이 발린으로 치환된 것입니다. 이 돌연변이의 영향은 G.Badalyan-Very et al. 2010 년에. 모든 LCH의 약 64%는 BRAF V600E 돌연변이로 인한 클론 증식에 의해 발생합니다.
일반적으로 단일 전신성 LCH 치료의 좋은 결과에도 불구하고 위험 기관 병변이 있는 LCH의 치료는 여전히 어려운 과제입니다. 5년 생존율은 40-50%로 낮습니다.
시타라빈과 2-클로로데옥시아데노신의 병용은 결과를 개선할 것으로 예상되었지만 비용이 매우 높아 독성이 심해 중증 감염 환자에게 요법 적용을 제한했습니다.
현재 LCH 및 기타 조직구 장애 환자의 BRAF V600E 억제제에 대한 많은 정보가 있습니다. 그들 중 대부분은 BRAF V600E 억제제의 극적인 효능을 보고하지만 빠른 효과 후에 환자는 일반적으로 최소한의 질병 활동("평원" 효과)을 부담합니다. 그러나 치료를 중단하면 질병이 빠르게 재활성화됩니다.
이를 고려하여 관리 가능한 독성으로 완전한 반응을 달성하기 위해 표적 요법(베무라페닙)과 저용량 화학요법(시타라빈 및 2-클로로데옥시아데노신)을 결합하는 시험이 제안됩니다.
적격성 기준을 충족한 환자는 0일에 DAS 점수를 사용하여 자신의 상태를 평가하고 1일부터 28일까지 베무라페닙 20mg/kg/d의 경구 섭취로 치료를 시작하여 전체 캡슐로 반올림합니다. 주의! 생명을 위협하는 경우, 영향을 받은 조직에서 BRAF V600E 검출 없이 경험적으로 치료를 시작할 수 있습니다.
그 기간 동안 BRAF V600E 억제제 부작용을 통제하기 위해 그들의 상태를 엄격하게 모니터링할 것입니다. 또한 vemurafenib의 혈청 수치는 3일 후와 28일 전에 임의의 두 지점에서 평가해야 합니다. 혈청 농도는 양이온화 요법에서 질량 분석법으로 측정해야 합니다.
28일째에 DAS로 상태를 다시 평가해야 하며 베무라페닙 섭취를 중단해야 합니다. 29일에는 Ara-C + 2-CdA 코스 1번을 시작해야 합니다. 5일이 소요되며, 34일째에는 베무라페닙 섭취를 지속해야 합니다.
각 환자는 각 과정 사이에 28일 간격으로 Ara-C + 2-CdA의 3개 과정을 거쳐야 합니다. 각 과정이 끝나면 G-CSF 자극과 적절한 항균/항진균 요법을 적용해야 합니다.
각 과정 전에 환자의 상태를 DAS 척도로 평가해야 합니다. Ara-C + 2-CdA 후, №3 환자는 골수 흡인을 포함한 보다 철저한 평가를 받아야 합니다. 그 이후에는 베무라페닙 섭취를 중단하고 모노 2-CdA 코스를 시작해야 합니다. 과정 5일 후에는 베무라페닙 섭취를 다시 시작해서는 안 됩니다.
모노 2-CdA의 3코스 후, 모든 특정 요법이 중단됩니다. 각 DAS 평가 지점에서 ddPCR(digital droplet polymerase chain reaction)에 대한 혈청도 수집해야 합니다. ddPCR의 도움으로 BRAF V600E 돌연변이가 있는 무세포 DNA(cfDNA)를 분석하여 질병 활동 제어 방법을 만드는 것이 가능할 수 있습니다.
포함된 환자의 잠재적인 수가 적다는 점을 고려하여 데이터 분석은 Simon 2단계 설계를 기반으로 합니다.
모든 재활성화가 필요 없는 생존율과 전체 생존율은 표준 Kaplan-Mayer 방법으로 평가됩니다.
모든 심각한 부작용은 표준 CTCAE 척도로 평가됩니다.
환자 데이터를 사용한 모든 작업, 정보에 입각한 동의는 내부 SOP에 따라 수행됩니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Dmitry Evseev, MD
- 전화번호: +79175196374
- 이메일: dmitryevseev1991@gmail.com
연구 장소
-
-
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Moscow, 러시아 연방, 117997
- 모병
- Dmitry Rogachev National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology
-
부수사관:
- Dmitry Evseev, MD
-
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 0-18세
- 조직학적으로 확인된 LCH 진단(CD1a+/CD207+)
- 생검 표본에서 확인된 BRAF V600E 돌연변이 및/또는 CD34+ 분리물(NB! 생명을 위협하는 경우에는 BRAF V600E 돌연변이 확인 전에 베무라페닙을 투여할 수 있습니다. 7일 복용 후 임상적으로 유의미한 긍정적 역학이 달성되지 않으면 베무라페닙 치료를 중단하는 것이 좋습니다.)
- QTc < 0.5초
- 이전에 기록된 심장 질환 없음
- 서명된 동의서
제외 기준:
- 정보에 입각한 동의 철회
- QTc > 0.5초 또는 긴 QT 증후군
- 항부정맥제의 사용
- 지속적인 전해질 장애
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: 베무라페닙
베무라페닙, 시타라빈, 2-클로로데옥시아데노신
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베무라페닙 20mg/kg/일
100mg/m2/12시간, 1-5일
6 mg/m2/일, 1-5일
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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전체 응답률(ORR) 비율
기간: 16주
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ORR은 각각 DAS 점수 0-1 및 2-3으로 정의되는 완전 반응률(CRR)과 부분 반응률(PRR)의 합입니다.
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16주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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재활성화/무진행 생존
기간: 일년
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RFS는 치료 시작부터 모든 원인으로 인한 재활성화, 진행 또는 사망까지 또는 마지막 평가에서 분석 시점까지의 시간입니다.
95% 신뢰 구간의 Kaplan-Mayer 방법으로 분석합니다.
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일년
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심각한 부작용이 있는 환자의 비율
기간: 30 일
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CTCAE(ver 4.0)에 따른 치료의 심각한 부작용이 있는 환자의 비율
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30 일
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전반적인 생존
기간: 2 년
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OS는 치료 시작부터 모든 원인으로 인한 사망 또는 마지막 평가까지의 시간입니다.
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2 년
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- NCPHOI-2017-02
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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