Комбинация вемурафениба, цитарабина и 2-хлордезоксиаденозина у детей с ГКЛ и мутацией BRAF V600E

Лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ) — заболевание, обусловленное клональной экспансией, пролиферацией и диссеминацией клеток, фенотипически близких к клеткам Лангерганса, в различные ткани и органы. Клиническая картина ГКЛ сильно варьирует от одной солидной опухоли кости до мультисистемного поражения печени, селезенки и костного мозга.

В основе ГКЛ лежит клональная пролиферация патологических клеток. Эти клетки экспрессируют маркеры CD1a и CD207 на своей поверхности и происходят от миелоидных предшественников. Главным событием в жизненном цикле этих клеток является каскадная мутация MEK-ERK. Наиболее распространенной мутацией является замена валина на глутаминовую кислоту в положении 600 гена BRAF. Влияние этой мутации было подтверждено G.Badalyan-Very с соавт. в 2010. Около 64% ​​всех ГКЛ вызваны клональной пролиферацией из-за мутации BRAF V600E.

Несмотря на в целом хорошие результаты терапии моносистемного ГКЛ, лечение ГКЛ с поражением органов риска остается сложной задачей: 5-летняя выживаемость составляет всего 40-50%.

Комбинация цитарабина и 2-хлордезоксиаденозина должна была улучшить результаты, но ценой была очень высокая токсичность, что ограничивает применение схемы у больных с тяжелыми инфекциями.

В настоящее время имеется много информации об ингибиторах BRAF V600E у пациентов с ГКЛ и другими гистиоцитарными заболеваниями. Большинство из них сообщают о резкой эффективности ингибиторов BRAF V600E, но после быстрого эффекта пациенты обычно проявляют минимальную активность заболевания (эффект «плато»). Однако прекращение терапии приводит к быстрой реактивации заболевания.

Учитывая это, предлагается провести исследование, сочетающее таргетную терапию (вемурафениб) и низкодозную химиотерапию (цитарабин и 2-хлордеоксиаденозин) для достижения полного ответа с управляемой токсичностью.

Пациенты, соответствующие критериям включения, оценивают свое состояние по шкале DAS в 0-й день и начинают терапию с перорального приема вемурафениба в дозе 20 мг/кг/сут, округленной до целой капсулы, с 1-го по 28-й день. Черт! В угрожающих жизни случаях лечение можно начинать эмпирически, без обнаружения BRAF V600E ни в одной пораженной ткани.

В течение этого периода за их состоянием будут строго следить, чтобы контролировать побочные эффекты ингибитора BRAF V600E. Более того, уровни вемурафениба в сыворотке следует оценивать по любым двум точкам после 3-го дня и до 28-го дня. Концентрацию в сыворотке следует измерять методом масс-спектрометрии в режиме положительной ионизации.

На 28-й день необходимо повторно оценить состояние с помощью DAS и прекратить прием вемурафениба. На 29-й день следует начать курс Ара-Ц + 2-CdA №1. Проходит 5 дней, на 34-й день следует продолжить прием вемурафениба.

Каждый пациент должен пройти 3 курса Ara-C + 2-CdA с интервалом 28 дней между каждым курсом. После каждого курса проводится стимуляция Г-КСФ и соответствующая антибактериальная/противогрибковая терапия.

Перед каждым курсом следует оценивать состояние больных по шкале DAS. Пациенту №3 после Ara-C + 2-CdA необходимо провести более тщательное обследование, включающее аспирацию костного мозга. После этого прием вемурафениба следует прекратить и начать курс монотерапии 2-CdA. После 5 дней курса возобновлять прием вемурафениба не следует.

После 3 курсов моно 2-CdA вся специфическая терапия прекращается. В каждой точке оценки DAS также следует собирать сыворотку для цифровой капельной полимеразной цепной реакции (ddPCR). С помощью ddPCR можно было бы проанализировать внеклеточную ДНК (cfDNA), содержащую мутацию BRAF V600E, и, таким образом, создать метод контроля активности болезни.

Принимая во внимание небольшое потенциальное количество включенных пациентов, анализ данных будет основан на двухэтапном дизайне Саймона.

Все показатели выживаемости без реактивации и общей выживаемости будут оцениваться стандартным методом Каплана-Майера.

Все тяжелые побочные эффекты будут оцениваться по стандартной шкале CTCAE.

Все операции с данными пациентов, информированными согласиями будут производиться в соответствии с внутренними СОП.