Kombinace vemurafenibu, cytarabinu a 2-chlorodeoxyadenosinu u dětí s mutací LCH a BRAF V600E

Histiocytóza z Langerhansových buněk (LCH) je onemocnění způsobené klonální expanzí, proliferací a šířením buněk, které jsou fenotypicky blízké Langerhansovým buňkám do různých tkání a orgánů. Klinický obraz LCH se velmi liší od jednoho solidního kostního nádoru po multisystémovou lézi, která zahrnuje játra, slezinu a kostní dřeň.

Základem LCH je klonální proliferace patologických buněk. Tyto buňky exprimují na svém povrchu markery CD1a a CD207 a pocházejí z myeloidních progenitorů. Hlavní událostí v životním cyklu těchto buněk je kaskádová mutace MEK-ERK. Nejčastější mutací je substituce valinu za kyselinu glutamovou v pozici 600 genu BRAF. Vliv této mutace potvrdili G.Badalyan-Very et al. v roce 2010. Asi 64 % všech LCH je způsobeno klonální proliferací v důsledku mutace BRAF V600E.

I přes obecně dobré výsledky terapie monosystémové LCH je léčba LCH s lézí rizikových orgánů stále výzvou: 5leté přežití je pouze 40–50 %.

Kombinace cytarabinu a 2-chlorodeoxyadenosinu měla zlepšit výsledky, ale cena byla velmi vysoká toxicita, která limituje aplikaci režimu u pacientů s těžkými infekcemi.

V současné době existuje mnoho informací o inhibitorech BRAF V600E u pacientů s LCH a dalšími histiocytárními poruchami. Většina z nich uvádí dramatickou účinnost inhibitorů BRAF V600E, ale po rychlém účinku pacienti obvykle zatěžují minimální aktivitu onemocnění ("plateau" efekt). Přerušení terapie však vede k rychlé reaktivaci onemocnění.

S ohledem na to je navržena studie, která kombinuje cílenou terapii (vemurafenib) a nízkodávkovou chemoterapii (cytarabin a 2-chlorodeoxyadenosin) za účelem dosažení kompletní odpovědi se zvládnutelnou toxicitou.

Pacienti, kteří splnili kritéria vhodnosti, vyhodnotí svůj stav pomocí skóre DAS v den 0 a zahájí léčbu perorálním příjmem vemurafenibu 20 mg/kg/den se zaokrouhlením na celou kapsli ode dne 1 do dne 28. NB! V život ohrožujících případech lze léčbu zahájit empiricky, bez detekce BRAF V600E v jakékoli postižené tkáni.

Během tohoto období bude jejich stav přísně sledován za účelem kontroly vedlejších účinků inhibitoru BRAF V600E. Kromě toho by měly být sérové ​​hladiny vemurafenibu vyhodnoceny ve dvou bodech po 3. dni a před 28. dnem. Koncentrace v séru by měla být měřena metodou hmotnostní spektrometrie v režimu pozitivní ionizace.

28. den musí být stav znovu vyhodnocen pomocí DAS a příjem vemurafenibu by měl být zastaven. 29. den by měl být zahájen kurz Ara-C + 2-CdA №1. Trvá 5 dní, 34. den by mělo pokračovat užívání vemurafenibu.

Každý pacient by měl podstoupit 3 cykly Ara-C + 2-CdA s 28denním intervalem mezi jednotlivými cykly. Po každém cyklu se má aplikovat stimulace G-CSF a vhodná antibakteriální/antimykotická terapie.

Před každým cyklem by měl být stav pacienta zhodnocen pomocí stupnice DAS. Po Ara-C + 2-CdA by №3 pacientů mělo podstoupit důkladnější vyšetření, které zahrnuje aspiraci kostní dřeně. Poté by měl být příjem vemurafenibu zastaven a zahájena léčba mono 2-CdA. Po 5 dnech kurzu by neměl být znovu zahájen příjem vemurafenibu.

Po 3 cyklech mono 2-CdA se veškerá specifická terapie zastaví. V každém bodě hodnocení DAS by mělo být také odebráno sérum pro digitální kapkovou polymerázovou řetězovou reakci (ddPCR). Pomocí ddPCR by mohlo být možné analyzovat bezbuněčnou DNA (cfDNA) obsahující mutaci BRAF V600E a vytvořit tak metodu kontroly aktivity onemocnění.

S ohledem na malý potenciální počet zahrnutých pacientů bude analýza dat založena na Simonově dvoukrokovém návrhu.

Veškeré přežití bez reaktivace a celkové přežití budou hodnoceny standardní Kaplan-Mayerovou metodou.

Všechny závažné nežádoucí účinky budou hodnoceny standardní stupnicí CTCAE.

Veškeré operace s údaji pacientů, informované souhlasy budou prováděny dle interních SOP.