Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Een combinatie van vemurafenib, cytarabine en 2-chloordeoxyadenosine bij kinderen met LCH- en BRAF V600E-mutatie

15 maart 2023 bijgewerkt door: Federal Research Institute of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

De prospectieve niet-gerandomiseerde fase II klinische studie van vemurafenib in combinatie met cytarabine en 2-chloordeoxyadenosine bij kinderen met Langerhans-celhisitocytose met BRAF V600E-mutatie

Langerhans-celhistiocytose (LCH) is een ziekte die wordt veroorzaakt door klonale expansie, proliferatie en verspreiding van cellen die zich fenotypisch dicht bij Langerhans-cellen in verschillende weefsels en organen bevinden. De klinische presentatie van LCH varieert enorm, van één solide bottumor tot multisysteemlaesie waarbij lever, milt en beenmerg betrokken zijn.

De basis van LCH is de klonale proliferatie van de pathologische cellen. Deze cellen brengen CD1a- en CD207-markers op hun oppervlak tot expressie en zijn afkomstig van myeloïde voorlopercellen. De belangrijkste gebeurtenis in de levenscyclus van deze cellen is de MEK-ERK-cascademutatie. De meest voorkomende mutatie is de vervanging van glutaminezuur door valine op positie 600 van het BRAF-gen. De invloed van deze mutatie werd bevestigd door G.Badalyan-Very et al. in 2010. Ongeveer 64% van alle LCH wordt veroorzaakt door klonale proliferatie als gevolg van BRAF V600E-mutatie.

Ondanks over het algemeen goede resultaten van de therapie van monosystemische LCH, is de behandeling van LCH met risico-orgaanlaesie nog steeds een uitdaging: de 5-jaarsoverleving is zo laag als 40-50%.

Combinatie van cytarabine en 2-chloordeoxyadenosine zou de resultaten moeten verbeteren, maar de prijs was een zeer hoge toxiciteit, die de toepassing van het regime bij patiënten met ernstige infecties beperkt.

Momenteel is er veel informatie over BRAF V600E-remmers bij patiënten met LCH en andere histiocytische aandoeningen. De meesten van hen melden de dramatische werkzaamheid van BRAF V600E-remmers, maar na een snel effect hebben patiënten gewoonlijk een minimale ziekteactiviteit ("plateau" -effect). Stopzetting van de therapie resulteert echter in een snelle reactivering van de ziekte.

Gezien dit wordt een proef voorgesteld die gerichte therapie (vemurafenib) en laaggedoseerde chemotherapie (cytarabine en 2-chloordeoxyadenosine) combineert om een ​​volledige respons met beheersbare toxiciteit te bereiken.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Langerhans-celhistiocytose (LCH) is een ziekte die wordt veroorzaakt door klonale expansie, proliferatie en verspreiding van cellen die zich fenotypisch dicht bij Langerhans-cellen bevinden, naar verschillende weefsels en organen. De klinische presentatie van LCH varieert enorm, van één solide bottumor tot multisysteemlaesie waarbij lever, milt en beenmerg betrokken zijn.

De basis van LCH is de klonale proliferatie van de pathologische cellen. Deze cellen brengen CD1a- en CD207-markers op hun oppervlak tot expressie en zijn afkomstig van myeloïde voorlopercellen. De belangrijkste gebeurtenis in de levenscyclus van deze cellen is de MEK-ERK-cascademutatie. De meest voorkomende mutatie is de vervanging van glutaminezuur door valine op positie 600 van het BRAF-gen. De invloed van deze mutatie werd bevestigd door G.Badalyan-Very et al. in 2010. Ongeveer 64% van alle LCH wordt veroorzaakt door klonale proliferatie als gevolg van BRAF V600E-mutatie.

Ondanks over het algemeen goede resultaten van de therapie van monosystemische LCH, is de behandeling van LCH met risico-orgaanlaesie nog steeds een uitdaging: de 5-jaarsoverleving is zo laag als 40-50%.

Combinatie van cytarabine en 2-chloordeoxyadenosine zou de resultaten moeten verbeteren, maar de kosten waren zeer hoge toxiciteit, wat de toepassing van het regime bij patiënten met ernstige infecties beperkt.

Momenteel is er veel informatie over BRAF V600E-remmers bij patiënten met LCH en andere histiocytische aandoeningen. De meesten van hen melden de dramatische werkzaamheid van BRAF V600E-remmers, maar na een snel effect hebben patiënten gewoonlijk een minimale ziekteactiviteit ("plateau" -effect). Stopzetting van de therapie resulteert echter in een snelle reactivering van de ziekte.

Gezien dit wordt een proef voorgesteld die gerichte therapie (vemurafenib) en laaggedoseerde chemotherapie (cytarabine en 2-chloordeoxyadenosine) combineert om een ​​volledige respons met beheersbare toxiciteit te bereiken.

Patiënten die voldeden aan de geschiktheidscriteria evalueren hun toestand met behulp van de DAS-score op dag 0 en starten de therapie met orale inname van vemurafenib 20 mg/kg/d, afgerond op een hele capsule van dag 1 tot dag 28. NB! In levensbedreigende gevallen kan de behandeling empirisch worden gestart, zonder BRAF V600E-detectie in enig aangetast weefsel.

Gedurende die periode zal hun toestand strikt worden gecontroleerd om de bijwerkingen van de BRAF V600E-remmer onder controle te houden. Bovendien moeten de serumspiegels van vemurafenib na dag 3 en vóór dag 28 op twee willekeurige punten worden beoordeeld. De serumconcentratie moet worden gemeten met de massaspectrometrische methode in het regime van positieve ionisatie.

Op dag 28 moet de toestand opnieuw worden beoordeeld met DAS en moet de inname van vemurafenib worden gestaakt. Op dag 29 moet Ara-C + 2-CdA cursus №1 worden gestart. Het duurt 5 dagen, op dag 34 moet de inname van vemurafenib worden voortgezet.

Elke patiënt moet 3 kuren Ara-C + 2-CdA ondergaan met 28 dagen tussen elke kuur. Na elke kuur moeten G-CSF-stimulatie en de juiste antibacteriële/antischimmeltherapie worden toegepast.

Voor elke kuur moet de toestand van de patiënt worden geëvalueerd met de DAS-schaal. Na Ara-C + 2-CdA, moet patiënt №3 een meer grondige evaluatie ondergaan, inclusief beenmergaspiratie. Daarna dient de inname van vemurafenib te worden gestaakt en start de mono 2-CdA-kuur. Na 5 dagen kuur mag de inname van vemurafenib niet worden hervat.

Na 3 kuren mono 2-CdA stopt alle specifieke therapie. Op elk DAS-evaluatiepunt moet ook serum voor digitale druppelpolymerasekettingreactie (ddPCR) worden verzameld. Met behulp van ddPCR zou het mogelijk kunnen zijn om celvrij DNA (cfDNA) met een BRAF V600E-mutatie te analyseren en zo een methode voor ziekteactiviteitscontrole te ontwikkelen.

Rekening houdend met het kleine potentiële aantal van de geïncludeerde patiënten, zal de analyse van gegevens gebaseerd zijn op Simon two-step design.

Alle reactiveringsvrije overlevingspercentages en algehele overlevingspercentages zullen worden geëvalueerd met de standaard Kaplan-Mayer-methode.

Alle ernstige bijwerkingen worden beoordeeld met de standaard CTCAE-schaal.

Alle operaties met patiëntgegevens en geïnformeerde toestemmingen zullen worden uitgevoerd volgens de interne SOP's.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

12

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Locaties

  • Russische Federatie
      • Moscow, Russische Federatie, 117997
        • Werving
        • Dmitry Rogachev National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology
        • Onderonderzoeker:
          • Dmitry Evseev, MD

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

Niet ouder dan 18 jaar (Kind, Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • 0-18 jaar oud
  • histologisch geverifieerde diagnose van LCH (CD1a+/CD207+)
  • geverifieerde BRAF V600E-mutatie in het biopsiemonster EN/OF CD34+-isolaat (NB! In levensbedreigende gevallen kan vemurafenib worden toegediend VOOR bevestiging van de BRAF V600E-mutatie. Het wordt aanbevolen om de behandeling met vemurafenib te stoppen als er geen klinisch significante positieve dynamiek werd bereikt na 7 dagen inname)
  • QTc < 0,5 s
  • geen eerder gedocumenteerde hartziekten
  • ondertekende geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

  • intrekking van de geïnformeerde toestemming
  • QTc > 0,5 s of lang QT-syndroom
  • gebruik van antiaritmica
  • aanhoudende elektrolytische stoornissen

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: vemurafenib
vemurafenib, Cytarabine, 2-chloordeoxyadenosine
Geneesmiddel: Vemurafenib
vemurafenib 20 mg/kg/dag
Geneesmiddel: Cytarabine
100 mg/m2/12 uur, dag 1-5
Geneesmiddel: 2-chloordeoxyadenosine
6 mg/m2/dag, dag 1-5

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Het totale responspercentage (ORR).
Tijdsspanne: 16 weken
ORR is de som van het volledige responspercentage (CRR) en het gedeeltelijke responspercentage (PRR), die respectievelijk als DAS-score 0-1 en 2-3 worden gedefinieerd.
16 weken

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
De reactiverings-/progressievrije overleving
Tijdsspanne: 1 jaar
RFS is een tijd vanaf de start van de therapie tot reactivering, progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook of tot de laatste evaluatie tot het moment van analyse. Analyse zal worden gemaakt met de Kaplan-Mayer-methode met een betrouwbaarheidsinterval van 95%.
1 jaar
Het percentage patiënten met ernstige bijwerkingen
Tijdsspanne: 30 dagen
Het percentage patiënten met ernstige bijwerkingen van de therapie volgens CTCAE (ver 4.0)
30 dagen
Algemeen overleven
Tijdsspanne: 2 jaar
OS is de tijd vanaf het begin van de therapie tot overlijden door welke oorzaak dan ook of tot de laatste evaluatie.
2 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Federal Research Institute of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

26 juni 2018

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 april 2023

Studie voltooiing (Verwacht)

1 december 2023

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

6 juli 2018

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

6 juli 2018

Eerst geplaatst (Werkelijk)

13 juli 2018

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

16 maart 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

15 maart 2023

Laatst geverifieerd

1 maart 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • NCPHOI-2017-02

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

ONBESLIST

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren