Vemurafenibin, sytarabiinin ja 2-kloorideoksiadenosiinin yhdistelmä lapsilla, joilla on LCH- ja BRAF V600E -mutaatio

Langerhansin solujen histiosytoosi (LCH) on sairaus, jonka aiheuttaa Langerhansin soluja fenotyyppisesti lähellä olevien solujen kloonilaajeneminen, proliferaatio ja leviäminen eri kudoksiin ja elimiin. LCH:n kliininen esitys vaihtelee suuresti yhdestä kiinteästä luukasvaimesta monisysteemiseen vaurioon, johon liittyy maksa, perna ja luuydin.

LCH:n perusta on patologisten solujen klooninen lisääntyminen. Nämä solut ilmentävät CD1a- ja CD207-markkereita pinnallaan ja ovat peräisin myelooisista progenitoreista. Päätapahtuma näiden solujen elämänympyrässä on MEK-ERK-kaskadimutaatio. Yleisin mutaatio on glutamiinihapon korvautuminen valiinilla BRAF-geenin asemassa 600. Tämän mutaation vaikutuksen vahvistivat G. Badalyan-Very et ai. vuonna 2010. Noin 64 % kaikesta LCH:sta johtuu BRAF V600E -mutaation aiheuttamasta kloonisesta proliferaatiosta.

Huolimatta yleisesti hyvistä monosysteemisen LCH:n hoidon tuloksista, LCH:n hoito riskielinten leesion kanssa on edelleen haaste: 5 vuoden eloonjäämisaste on vain 40-50 %.

Sytarabiinin ja 2-kloorideoksiadenosiinin yhdistelmän piti parantaa tuloksia, mutta hinta oli erittäin korkea toksisuus, mikä rajoittaa hoito-ohjelman soveltamista potilailla, joilla on vakavia infektioita.

Tällä hetkellä on paljon tietoa BRAF V600E -estäjistä potilailla, joilla on LCH ja muita histiosyyttisiä häiriöitä. Useimmat heistä raportoivat BRAF V600E -estäjien dramaattisesta tehosta, mutta nopean vaikutuksen jälkeen potilaat rasittavat yleensä minimaalista taudin aktiivisuutta ("tasannevaikutus"). Hoidon keskeyttäminen johtaa kuitenkin taudin nopeaan uudelleenaktivoitumiseen.

Tätä silmällä pitäen ehdotetaan koetta, jossa yhdistetään kohdennettu hoito (vemurafenibi) ja pieniannoksinen kemoterapia (sytarabiini ja 2-kloorideoksiadenosiini), jotta saavutettaisiin täydellinen vaste ja hallittavissa oleva toksisuus.

Potilaat, jotka täyttivät kelpoisuuskriteerit, arvioivat tilansa DAS-pisteytyksen avulla päivänä 0 ja aloittavat hoidon ottamalla suun kautta vemurafenibia 20 mg/kg/d pyöristettynä kokonaiseen kapseliin päivästä 1 päivään 28. HUOM! Henkeä uhkaavissa tapauksissa hoito voidaan aloittaa empiirisesti ilman BRAF V600E:n havaitsemista missään vahingoittuneessa kudoksessa.

Tänä aikana heidän tilaansa seurataan tiukasti BRAF V600E -estäjän sivuvaikutusten hallitsemiseksi. Lisäksi seerumin vemurafenibin tasot tulee arvioida kahdessa kohdassa 3. päivän jälkeen ja ennen päivää 28. Seerumin pitoisuus on mitattava massaspektrometrialla positiivisessa ionisaatioohjelmassa.

Päivänä 28 tila on arvioitava uudelleen DAS:lla ja vemurafenibin käyttö on lopetettava. Päivänä 29 tulisi aloittaa Ara-C + 2-CdA kurssi №1. Se kestää 5 päivää, päivänä 34 vemurafenibin ottamista tulee jatkaa.

Jokaiselle potilaalle tulee suorittaa 3 Ara-C + 2-CdA -kurssia 28 päivän välein. Jokaisen kurssin jälkeen on käytettävä G-CSF-stimulaatiota ja asianmukaista antibakteerista/sienilääkkeitä.

Ennen jokaista kurssia potilaan tila tulee arvioida DAS-asteikolla. Ara-C + 2-CdA:n jälkeen potilaalle №3 tulee tehdä perusteellisempi arviointi, joka sisältää luuytimen aspiraation. Tämän jälkeen vemurafenibin käyttö tulee lopettaa ja mono 2-CdA -kurssi alkaa. 5 päivän kurssin jälkeen vemurafenibin ottamista ei pidä aloittaa uudelleen.

Kolmen mono-2-CdA-hoidon jälkeen kaikki spesifinen hoito loppuu. Jokaisessa DAS-arviointipisteessä tulee myös kerätä seerumi digitaalista pisarapolymeraasiketjureaktiota (ddPCR) varten. DdPCR:n avulla voisi olla mahdollista analysoida BRAF V600E -mutaation sisältävää solutonta DNA:ta (cfDNA) ja siten luoda menetelmä sairauden aktiivisuuden hallintaan.

Ottaen huomioon mukana olevien potilaiden pienen mahdollisen määrän, aineiston analysointi perustuu Simonin kaksivaiheiseen suunnitteluun.

Kaikki uudelleenaktivaatiovapaat eloonjäämisluvut ja kokonaiseloonjäämisluvut arvioidaan tavallisella Kaplan-Mayer-menetelmällä.

Kaikki vakavat sivuvaikutukset arvioidaan tavallisella CTCAE-asteikolla.

Kaikki leikkaukset potilaiden tiedoilla, tietoisilla suostumuksilla suoritetaan sisäisten SOP-ohjeiden mukaisesti.