Skojarzenie wemurafenibu, cytarabiny i 2-chlorodeoksyadenozyny u dzieci z mutacjami LCH i BRAF V600E

Histiocytoza z komórek Langerhansa (LCH) jest chorobą spowodowaną ekspansją klonalną, proliferacją i rozprzestrzenianiem się komórek fenotypowo zbliżonych do komórek Langerhansa do różnych tkanek i narządów. Obraz kliniczny LCH jest bardzo zróżnicowany, od pojedynczego guza kości litej do zmiany wieloukładowej obejmującej wątrobę, śledzionę i szpik kostny.

Podstawą LCH jest klonalna proliferacja komórek patologicznych. Komórki te wykazują ekspresję markerów CD1a i CD207 na swojej powierzchni i pochodzą od mieloidalnych komórek progenitorowych. Głównym wydarzeniem w cyklu życia tych komórek jest kaskadowa mutacja MEK-ERK. Najczęstszą mutacją jest zastąpienie waliny kwasem glutaminowym w pozycji 600 genu BRAF. Wpływ tej mutacji potwierdzili G.Badalyan-Very i in. w 2010. Około 64% wszystkich LCH jest spowodowanych proliferacją klonalną spowodowaną mutacją BRAF V600E.

Pomimo ogólnie dobrych wyników leczenia monoukładowego LCH, leczenie LCH z uszkodzeniem narządów zagrożonych nadal stanowi wyzwanie: 5-letnie przeżycie wynosi zaledwie 40-50%.

Połączenie cytarabiny i 2-chlorodeoksyadenozyny miało poprawić wyniki, ale kosztem była bardzo wysoka toksyczność, która ogranicza stosowanie schematu u pacjentów z ciężkimi infekcjami.

Obecnie istnieje wiele informacji na temat inhibitorów BRAF V600E u pacjentów z LCH i innymi zaburzeniami histiocytarnymi. Większość z nich donosi o dramatycznej skuteczności inhibitorów BRAF V600E, ale po szybkim działaniu pacjenci zwykle obciążają minimalną aktywność choroby (efekt plateau). Jednak przerwanie terapii powoduje szybką reaktywację choroby.

Biorąc to pod uwagę, proponuje się badanie, które łączy terapię celowaną (vemurafenib) i chemioterapię w małych dawkach (cytarabina i 2-chlorodeoksyadenozyna) w celu uzyskania całkowitej odpowiedzi z możliwą do opanowania toksycznością.

Pacjenci, którzy spełnili kryteria kwalifikacyjne, oceniają swój stan za pomocą wyniku DAS w dniu 0 i rozpoczynają terapię od doustnego przyjmowania wemurafenibu w dawce 20 mg/kg/d z zaokrągleniem do całej kapsułki od dnia 1 do dnia 28. Uwaga! W stanach zagrożenia życia leczenie można rozpocząć empirycznie, bez wykrywania BRAF V600E w jakiejkolwiek zmienionej tkance.

W tym okresie ich stan będzie ściśle monitorowany w celu opanowania działań niepożądanych inhibitora BRAF V600E. Ponadto należy ocenić stężenie wemurafenibu w surowicy w dowolnych dwóch punktach po 3. dniu i przed 28. dniem. Stężenie w surowicy powinno być mierzone metodą spektrometrii mas w trybie jonizacji dodatniej.

W 28. dniu należy ponownie ocenić stan za pomocą DAS i przerwać przyjmowanie wemurafenibu. W dniu 29 należy rozpocząć kurs Ara-C + 2-CdA nr 1. Trwa to 5 dni, w 34 dniu należy kontynuować przyjmowanie wemurafenibu.

Każdy pacjent powinien przejść 3 kursy Ara-C + 2-CdA w odstępie 28 dni między kursami. Po każdym kursie należy zastosować stymulację G-CSF oraz odpowiednią terapię przeciwbakteryjną/przeciwgrzybiczą.

Przed każdym kursem należy ocenić stan pacjenta za pomocą skali DAS. Po Ara-C + 2-CdA pacjent nr 3 powinien zostać poddany dokładniejszej ocenie obejmującej aspirację szpiku kostnego. Następnie należy przerwać przyjmowanie wemurafenibu i rozpocząć kurację mono 2-CdA. Po 5 dniach kuracji nie należy wznawiać przyjmowania wemurafenibu.

Po 3 kursach mono 2-CdA, wszystkie specyficzne terapie zostają zatrzymane. W każdym punkcie oceny DAS należy również pobrać surowicę do cyfrowej reakcji łańcuchowej polimerazy kropelkowej (ddPCR). Z pomocą ddPCR możliwa byłaby analiza pozakomórkowego DNA (cfDNA) zawierającego mutację BRAF V600E, a tym samym stworzenie metody kontroli aktywności choroby.

Biorąc pod uwagę niewielką potencjalną liczbę włączonych pacjentów, analiza danych będzie oparta na schemacie dwuetapowym Simona.

Wszystkie wskaźniki przeżycia wolnego od reaktywacji i całkowitego przeżycia zostaną ocenione standardową metodą Kaplana-Mayera.

Wszystkie poważne działania niepożądane zostaną ocenione za pomocą standardowej skali CTCAE.

Wszystkie operacje na danych pacjentów, świadomych zgód będą wykonywane zgodnie z wewnętrznymi SOP.