MDS 患者における Alvocidib とデシタビンまたはアザシチジンの第 1b/2 相試験
MDS患者でデシタビンまたはアザシチジンの後に連続して投与した場合のAlvocidibの予備的な安全性と有効性を決定するための第1b/2相非盲検臨床試験
サイクリン依存性キナーゼ 9 (CDK 9) 阻害剤である Alvocidib は、時系列療法において、MDS の既往のある二次性 AML 患者において有意な臨床活性を示しました。 IPSS-R 中等度以上の MDS 患者は、AML を発症するリスクが高く、AML 患者に使用されるのと同じ化学療法レジメンで治療される可能性があります。 急性骨髄性白血病患者を対象に8つの第I相または第II相臨床試験が完了し、再発/難治性または新たに診断されたAML患者の合計は400人を超えました。
前臨床研究では、デシタビン暴露が生存因子 MCL 1 の特異的拮抗薬である NOXA の発現を増加させることが実証されています。デシタビン曝露は、MCL-1 依存性悪性腫瘍の抗白血病活性を高める可能性があります。
調査の概要
詳細な説明
フェーズ 1b:
患者は、3〜6人の患者のコホートに登録されます。 アルボシジブ用量の漸増は、用量制限毒性（DLT）が観察されるまで、デシタビン（用量漸増中）またはアザシチジンの後に順次投与される漸増的に高用量のアルボシディブで治療された3人の患者の連続コホートによる標準的な3 + 3デザインに従います。 MTD が確立されます。
ハイブリッド投与を介して投与されたアルボシディブのMTDまたは予備的なRP2Dが特定されると、それぞれ少なくとも3人の患者の2つのコホートにアザシタジンが投与され、続いてアルボシディブが30〜60分のIV注入として投与されます。
MTD での拡大 30 ～ 60 分間の IV 注入として投与される alvocidib の MTD または予備的 RP2D が決定されると、最大 25 人の患者が拡大コホートに登録され、安全性を確認し、潜在的なバイオマーカーを探索し、アルボシディブ活性の潜在的なシグナルを評価します。 この拡張コホートが完了すると、研究はフェーズ 2 に進みます
フェーズ2：
フェーズ 2 の設計は、Simon の 2 段階のミニマックス設計 (Simon 1989) に基づいています。
- ステージ 1: 最大 15 人の評価可能な患者が登録され、フェーズ 1b 研究で特定された RP2D で治療されます。
- ステージ 2: 10 人の患者が登録され、フェーズ 2 (ステージ 1 の患者を含む) の合計登録数が 25 人の評価可能な患者になります。 ステージ 2 の患者は、第 1b 相試験で特定された 30 ～ 60 分の IV 注入によって投与されるアルボシディブの RP2D 用量も受け取ります。 25 人の患者で 6 つ以上の応答が観察された場合、併用レジメンはさらに調査する価値があるという結論になります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60637
- University of Chicago
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Iowa
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Iowa City、Iowa、アメリカ、52242
- University of Iowa
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21218
- Johns Hopkins
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New York
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New York、New York、アメリカ、10032
- Columbia University
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、アメリカ、27599
- University of North Carolina
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Texas
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Austin、Texas、アメリカ、78705
- US Oncology - Texas Oncology - Austin Midtown
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Dallas、Texas、アメリカ、75246
- US Oncology - Texas Oncology - Baylor University Medical Center
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Fort Worth、Texas、アメリカ、76104
- US Oncology - Texas Oncology - Fort Worth
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San Antonio、Texas、アメリカ、78240
- US Oncology - Texas Oncology - San Antonio Medical Center
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Tyler、Texas、アメリカ、75702
- US Oncology - Texas Oncology - Tyler
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Virginia
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Fairfax、Virginia、アメリカ、22031
- US Oncology - Virginia Cancer Specialists, PC
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Washington
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Vancouver、Washington、アメリカ、98684
- US Oncology - Northwest Cancer Specialists, P.C.
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上
- フェーズ 1b 用量漸増: 以前に治療を受けていない MDS の患者、および以前に HMA を 6 サイクル未満受けた MDS の患者。 フェーズ 1b 拡張: de novo または二次 MDS の未治療患者。 フェーズ 2: de novo または二次 MDS の未治療患者
- -登録時にEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）スコアが2以下の患者
- 研究関連の手順の前に、書面によるインフォームド コンセントを提供します。 （患者が研究参加のために再スクリーニングされた場合、またはプロトコルの修正により進行中の患者のケアが変更された場合、新しいインフォームドコンセントフォームに署名する必要があります。）
- -平均余命が3か月以上（90日）の患者
登録前4週間（28日）以内の検査データ（複数のデータがある場合は、その期間中の最新のデータ）に基づき、以下の基準を満たす主要臓器機能が十分にある患者：
- 血清クレアチニン：≤1.8×正常（ULN）範囲の上限
- 総ビリルビン：ULNの2倍以下
- アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）：ULNの3倍以下
- -心エコー図またはマルチゲート取得（MUGA）スキャンによる左室駆出率（LVEF）> 45％
- -研究全体の要件に準拠できる。
- 改訂国際予後スコアリングシステム (IPSS-R) の中間リスク、高リスク、および非常に高リスクの MDS の患者
除外基準:
-付随する重度の心血管疾患の存在：
- 登録前6ヶ月（180日）以内に心筋梗塞を発症した患者
- -ニューヨーク心臓協会（NYHA）機能クラスIIIまたはIV心臓病、国立がん研究所（NCI）有害事象の共通用語基準（CTCAE）など、研究治療に影響を与える可能性のある重大な疾患を登録時に有する患者（CTCAE）v5.0グレード≥3不整脈、狭心症、心電図異常所見、間質性肺炎または肺線維症
- -化学療法または悪性腫瘍（皮膚の基底および扁平上皮癌を除く）を必要とする付随する悪性腫瘍の存在 患者が登録前6か月以内に化学療法を受けた。 注: したがって、以前または付随する悪性腫瘍の診断は除外基準ではありません。
- 制御不能または制御不能な感染症の存在;または NCI CTCAE v5.0によるグレード3以上の感染症
- -心理的、家族的、社会学的または地理的条件の存在 研究者の意見では、研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの遵守を潜在的に妨げる可能性があります
- -登録前に骨髄穿刺をドライタップした患者
- -同時の自己免疫疾患または慢性または再発性自己免疫疾患の病歴を有する患者、または毎日20 mgのプレドニゾンに相当する長期の全身ステロイド療法を必要とする患者（「必要に応じて」[PRN]ベースで与えられる治療を除く）
- -過去1年以内に他の記録された悪性腫瘍の患者 5年以内の無病期間の同期または異時性の複数の癌を除く（上皮内癌、粘膜癌、または局所療法で治癒的に治療された他のそのような癌を除く）
- -NCI CTCAE v5.0によるグレード2以上の出血のある患者
- 以前にアルボシディブまたは別のサイクリン依存性キナーゼ 9 (CDK9) 阻害剤を投与された患者
- 妊娠中または授乳中の患者
- -妊娠の可能性のある女性患者で、性的活動が活発で、研究参加前、研究参加期間中、および治験薬の最終投与後少なくとも6か月間、失敗率が低いことに関連する医学的に許容される避妊方法を使用することを望まない。 （患者は、子宮摘出術、両側卵管結紮/卵管摘出術、または少なくとも2年間閉経後に外科的に不妊手術を受けていない限り、出産の可能性があると見なされます。）
- -試験中および試験治療の最後の投与後少なくとも3か月間、2番目の効果的な避妊方法と組み合わせてコンドームを使用することを望まない、出産の可能性のあるパートナーを持つ男性患者。
- -その他の理由で研究への参加が不適切であると調査官または調査官が判断した患者
- -デシタビン（エスカレーションに登録された患者）またはアザシチジンまたはマンニトールに対する既知の過敏症を有する患者
- サイクル1/1日目の前2週間（14日）以内にエリスロポエチン刺激薬（ESA）を投与された患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：Ph 1b および 2: MDS
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フェーズ 1b: デシタビンを 5 日間毎日 20 mg/m2 の用量で静脈内 (IV) 注入し、8 日目に 30 分かけて負荷用量としてアルボシジブを投与し、続いて 4 時間の IV 注入 (ハイブリッド投与)ハイブリッド投与によるアルボシジブの投与量が決定された場合、患者の 2 つのコホートにアザシチジンを投与し、続いて IV 注入としてアルボシジブを投与します。 アザシチジンは、10 ～ 40 分間にわたる IV ボーラスとして、または 7 日間または 5-2 2 のスケジュールで皮下 (SC) 注射として投与することができます。 どのアザシチジンのスケジュールまたは投与経路が使用されるかに関係なく、alvocidib は 10 日目に 30 ～ 60 分の IVI として投与されます。 フェーズ2： 第 2 相試験では、第 1b 相試験の RP2D を使用し、Ph1b 試験で決定された 30 ～ 60 分間の IV 注入として投与されたアルボシジブの RP2D を使用してサイモン 2 ステージ ミニマックス デザインに従い、投与時のアルボシジブの有効性を調査します。アザシチジンの後に順番に。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象および重大な有害事象のある参加者の数
時間枠：初回投与時から最終投与後 30 日まで、平均 33.7 週間。
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有害事象および重篤な有害事象の報告による、デシタビン（DEC）またはアザシチジン（AZA）のいずれかと組み合わせて投与されたalvocidibの安全性の評価
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初回投与時から最終投与後 30 日まで、平均 33.7 週間。
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サイクル1で観察された用量制限毒性（DLT）の発生率によって評価されたAlvocidibの忍容性
時間枠：サイクル 1 (28 日)
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DLT は、NCI CTCAE v5.0 に基づいて次のように定義されています。 Gr 4 非血液毒性; 48時間以内にGr 2以下に回復しないGr 3の非血液毒性; Gr 3 の下痢、粘膜炎、吐き気、または嘔吐は、Gr 2 以下に回復するのに 7 日以上かかる場合にのみ、用量制限と見なされます。グレード3以上のクレアチニン上昇で、7日以内にG2未満に回復しない。
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サイクル 1 (28 日)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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完全奏効率の決定
時間枠：最初の治療日から 8 週間ごとに最初の 6 サイクル、平均 26 週間
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完全奏効率の計算は次のとおりです: 完全奏効 [CR] / 血球数の回復が不完全な完全奏効 [CRi] / CRmarrow / 部分奏効 [PR] / 血液学的改善 [HI]
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最初の治療日から 8 週間ごとに最初の 6 サイクル、平均 26 週間
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輸血依存症の改善
時間枠：6ヶ月までの治験治療期間
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DECまたはAZAの後にアルボシディブを連続して投与する治療が輸血依存の改善につながるかどうかを判断する
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6ヶ月までの治験治療期間
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Stephen Anthony, DO、Sumitomo Pharma America, Inc.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- TPI-ALV-102
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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