Исследование фазы 1b/2 альвоцидиба плюс децитабин или азацитидин у пациентов с МДС

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет
2. Повышение дозы фазы 1b: пациенты с МДС, ранее не получавшие лечения, и пациенты с МДС, получившие менее шести (6) циклов предшествующих HMA. Расширение фазы 1b: нелеченые пациенты с de novo или вторичным МДС. Фаза 2: нелеченные пациенты с de novo или вторичным МДС
3. Пациенты с оценкой функционального статуса (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2 при включении
4. Предоставьте письменное информированное согласие перед любой процедурой, связанной с исследованием. (В случае, если пациент проходит повторный скрининг для участия в исследовании или поправка к протоколу меняет уход за текущим пациентом, необходимо подписать новую форму информированного согласия.)
5. Пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни ≥3 месяцев (90 дней)

6. Пациенты с адекватными функциями основных органов, отвечающие следующим критериям на основании лабораторных данных в течение 4 недель (28 дней) до включения в исследование (если доступно несколько данных, самые последние данные за этот период):

   1. Креатинин сыворотки: ≤1,8× верхний предел нормального диапазона (ВГН)
   2. Общий билирубин: ≤2× ВГН
   3. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ): ≤3× ВГН
   4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)> 45% по эхокардиограмме или сканированию с множественным входом (MUGA)
7. Уметь соблюдать требования всего исследования.
8. Пациенты с пересмотренной международной прогностической системой оценки (IPSS-R) со средним, высоким и очень высоким риском МДС

Критерий исключения:

1. Наличие сопутствующей тяжелой сердечно-сосудистой патологии:

   1. Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда в течение 6 месяцев (180 дней) до включения в исследование.
   2. Пациенты со значительными заболеваниями на момент включения, которые могут повлиять на исследуемое лечение, например, болезнь сердца III или IV функционального класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), Национальный институт рака (NCI) Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) v5.0 степень ≥3 аритмия, стенокардия, отклонения от нормы на электрокардиограмме, интерстициальная пневмония или легочный фиброз
2. Наличие сопутствующего злокачественного новообразования, требующего химиотерапии, или любого злокачественного новообразования (кроме базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи), по поводу которого пациент получал химиотерапию в течение 6 месяцев до включения в исследование. ПРИМЕЧАНИЕ. Диагноз любого предшествующего или сопутствующего злокачественного новообразования, таким образом, не является критерием исключения.
3. Наличие неконтролируемой или неконтролируемой инфекции (инфекций); или инфекция ≥3 степени согласно NCI CTCAE v5.0
4. Наличие любого психологического, семейного, социологического или географического состояния, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать соблюдению протокола исследования и графика наблюдения.
5. Пациенты с сухим постукиванием при аспирации костного мозга перед включением в исследование
6. Пациенты с сопутствующим аутоиммунным заболеванием или хроническим или рецидивирующим аутоиммунным заболеванием в анамнезе, или пациенты, которым требуется длительная системная стероидная терапия, превышающая эквивалент 20 мг преднизолона в день (за исключением терапии, назначаемой по мере необходимости [PRN]).
7. Пациенты с другими документально подтвержденными злокачественными новообразованиями в течение последнего года, кроме синхронного или метахронного множественного рака с безрецидивным периодом ≤5 лет (за исключением карциномы in situ, карциномы слизистых оболочек или других подобных карцином, радикально леченных местной терапией)
8. Пациенты с кровотечением ≥2 степени согласно NCI CTCAE v5.0
9. Пациенты, ранее получавшие альвоцидиб или другой ингибитор циклинзависимой киназы 9 (CDK9).
10. Пациенты, которые беременны или кормят грудью
11. Женщины-пациенты детородного возраста, которые ведут активную половую жизнь и не желают использовать приемлемый с медицинской точки зрения метод контрацепции, связанный с низкой частотой неудач до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. (Пациенты будут считаться способными к деторождению, если они не подверглись хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней перевязки маточных труб/сальфинэктомии или находятся в постменопаузе не менее 2 лет.)
12. Пациенты мужского пола с партнерами детородного возраста, которые не желают использовать презервативы в сочетании со вторым эффективным методом контрацепции во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
13. Пациенты, которые не подходят для участия в исследовании по другим причинам, по мнению исследователя или суб-исследователей.
14. Пациенты с известной гиперчувствительностью к децитабину (пациенты, включенные в эскалацию) или азацитидину или манниту
15. Пациенты, получавшие стимуляторы эритропоэтина (ESA) в течение 2 недель (14 дней) до цикла 1/день 1