Une étude de phase 1b/2 sur l'alvocidib plus décitabine ou l'azacitidine chez des patients atteints de SMD

Critère d'intégration:

1. Âgé ≥18 ans
2. Escalade de dose de phase 1b : patients atteints de SMD non précédemment traités et patients atteints de SMD ayant reçu moins de six (6) cycles d'HMA antérieurs. Expansion de la phase 1b : patients non traités atteints de SMD de novo ou secondaire. Phase 2 : Patients non traités atteints de SMD de novo ou secondaire
3. Patients avec un score d'état de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 au moment de l'inscription
4. Fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude. (Dans le cas où le patient est re-dépisté pour participer à l'étude ou si un amendement au protocole modifie les soins d'un patient en cours, un nouveau formulaire de consentement éclairé doit être signé.)
5. Patients avec une espérance de vie ≥3 mois (90 jours)

6. Patients présentant des fonctions d'organes majeurs adéquates répondant aux critères suivants sur la base des données de laboratoire dans les 4 semaines (28 jours) avant l'inscription (si plusieurs données sont disponibles, les données les plus récentes au cours de la période):

   1. Créatinine sérique : ≤ 1,8 × la limite supérieure de la plage normale (LSN)
   2. Bilirubine totale : ≤2× la LSN
   3. Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) : ≤ 3 × la LSN
   4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 45 % par échocardiogramme ou acquisition multigate (MUGA)
7. Être en mesure de se conformer aux exigences de l'ensemble de l'étude.
8. Patients atteints d'un SMD à risque intermédiaire, élevé et très élevé du Système international de notation pronostique révisé (IPSS-R)

Critère d'exclusion:

1. Présence concomitante d'une maladie cardiovasculaire grave :

   1. Patients ayant eu un infarctus du myocarde dans les 6 mois (180 jours) avant l'inscription
   2. Patients atteints de maladies importantes au moment de l'inscription susceptibles d'affecter le traitement de l'étude, telles que les maladies cardiaques de classe fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), les critères de terminologie communs du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0 grade ≥3 arythmie, angine de poitrine, résultats anormaux à l'électrocardiogramme, pneumonie interstitielle ou fibrose pulmonaire
2. Présence d'une tumeur maligne concomitante nécessitant une chimiothérapie ou de toute tumeur maligne (à l'exception du carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau) pour laquelle le patient a reçu une chimiothérapie dans les 6 mois précédant l'inscription. REMARQUE : Le diagnostic de toute malignité antérieure ou concomitante n'est donc pas un critère d'exclusion.
3. Présence d'infection(s) non maîtrisée(s) ou incontrôlable(s) ; ou ≥Infection de grade 3 selon NCI CTCAE v5.0
4. Présence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait potentiellement entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi
5. Patients avec un robinet sec sur l'aspiration de moelle osseuse avant l'inscription
6. Patients atteints d'une maladie auto-immune concomitante ou ayant des antécédents de maladie auto-immune chronique ou récurrente, ou patients nécessitant une corticothérapie systémique à long terme supérieure à l'équivalent de 20 mg de prednisone par jour (à l'exclusion du traitement administré au besoin [PRN])
7. Patients avec d'autres tumeurs malignes documentées au cours de l'année précédente en dehors des cancers multiples synchrones ou métachrones avec une période sans maladie de ≤ 5 ans (à l'exclusion du carcinome in situ, du carcinome muqueux ou d'autres carcinomes traités curativement par un traitement local)
8. Patients présentant une hémorragie de grade ≥ 2 selon NCI CTCAE v5.0
9. Patients ayant déjà reçu de l'alvocidib ou un autre inhibiteur de la kinase cycline-dépendante 9 (CDK9)
10. Patientes enceintes ou allaitantes
11. Patientes en âge de procréer qui sont sexuellement actives et qui ne veulent pas utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable associée à un faible taux d'échec avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. (Les patientes seront considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne soient stérilisées chirurgicalement par hystérectomie, ou ligature bilatérale des trompes / salphingectomie, ou ménopausées depuis au moins 2 ans.)
12. Patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser de préservatifs en association avec une deuxième méthode de contraception efficace pendant l'essai et pendant au moins 3 mois après la dernière administration du traitement à l'étude.
13. Patients qui ne sont pas appropriés pour participer à l'étude pour d'autres raisons de l'avis de l'investigateur ou du ou des sous-investigateurs
14. Patients présentant une hypersensibilité connue à la décitabine (les patients inclus dans l'escalade) ou à l'azacitidine ou au mannitol
15. Patients ayant reçu des agents stimulant l'érythropoïétine (ASE) dans les 2 semaines (14 jours) précédant le cycle 1/jour 1