Alvocidib 联合地西他滨或阿扎胞苷治疗 MDS 患者的 1b/2 期研究
一项 1b/2 期开放标签临床研究，旨在确定 MDS 患者在地西他滨或阿扎胞苷后按顺序给药时 Alvocidib 的初步安全性和有效性
Alvocidib 是一种细胞周期蛋白依赖性激酶 9 (CDK 9) 抑制剂，在时序治疗中显示出对先前患有 MDS 的继发性 AML 患者具有显着的临床活性。 IPSS-R 中级和以上 MDS 患者发生 AML 的风险增加，可以采用与 AML 患者相同的化疗方案进行治疗。 在AML患者中完成了8项I期或II期临床试验，共计400多名复发/难治性或新诊断的AML患者。
临床前研究表明，地西他滨暴露增加了 NOXA 的表达，NOXA 是生存因子 MCL 1 的特异性拮抗剂。通过抑制 CDK 9 药理学下调 MCL-1，以及上调 MCL-1 拮抗剂 NOXA，随后地西他滨暴露可能导致 MCL-1 依赖性恶性肿瘤的抗白血病活性增强。
研究概览
详细说明
第 1b 阶段：
患者将被纳入 3-6 名患者的队列中。 alvocidib 剂量的增加将遵循标准的 3+3 设计，连续队列中有 3 名患者在地西他滨（剂量增加期间）或阿扎胞苷后依次接受递增更高剂量的 alvocidib 治疗，直到观察到剂量限制性毒性 (DLT) 和MTD成立。
一旦通过混合给药确定了 alvocidib 的 MTD 或初步 RP2D，则每组至少 3 名患者的 2 个队列将接受阿扎胞苷，然后以 30-60 分钟的静脉输注方式给予 alvocidib。
MTD 的扩展一旦确定了作为 30 至 60 分钟静脉输注给药的 alvocidib 的 MTD 或初步 RP2D，最多 25 名患者将被纳入扩展队列以在阿扎胞苷后接受 alvocidib 以确认安全性，探索潜在的生物标志物，以及评估 alvocidib 活性的潜在信号。 一旦扩展队列完成，研究将进入第 2 阶段
阶段2：
Phase 2 设计基于 Simon 2-stage minimax 设计 (Simon 1989)。
- 第 1 阶段：最多 15 名可评估患者将在第 1b 阶段研究中确定的 RP2D 入组和治疗。
- 第 2 阶段：将招募 10 名患者，使第 2 阶段（包括第 1 阶段患者）的总入组人数达到 25 名可评估患者。 2 期患者还将接受 RP2D 剂量的 alvocidib，通过 1b 期研究中确定的 30 至 60 分钟静脉输注给药。 如果在 25 名患者中观察到 6 次或更多次反应，则结论是联合方案值得进一步研究。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60637
- University of Chicago
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Iowa
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Iowa City、Iowa、美国、52242
- University of Iowa
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21218
- Johns Hopkins
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New York
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New York、New York、美国、10032
- Columbia University
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
- University of North Carolina
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Texas
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Austin、Texas、美国、78705
- US Oncology - Texas Oncology - Austin Midtown
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Dallas、Texas、美国、75246
- US Oncology - Texas Oncology - Baylor University Medical Center
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Fort Worth、Texas、美国、76104
- US Oncology - Texas Oncology - Fort Worth
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San Antonio、Texas、美国、78240
- US Oncology - Texas Oncology - San Antonio Medical Center
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Tyler、Texas、美国、75702
- US Oncology - Texas Oncology - Tyler
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Virginia
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Fairfax、Virginia、美国、22031
- US Oncology - Virginia Cancer Specialists, PC
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Washington
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Vancouver、Washington、美国、98684
- US Oncology - Northwest Cancer Specialists, P.C.
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- ≥18岁
- 1b 期剂量递增：先前未治疗的 MDS 患者和接受少于六 (6) 个周期的先前 HMA 的 MDS 患者。 1b 期扩展：未经治疗的新发或继发性 MDS 患者。 第 2 阶段：未经治疗的新发或继发性 MDS 患者
- 入组时东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 评分≤2 的患者
- 在任何与研究相关的程序之前提供书面知情同意书。 （如果患者重新筛选参与研究或协议修正案改变了正在进行的患者的护理，则必须签署新的知情同意书。）
- 预期寿命≥3个月（90天）的患者
根据入组前4周（28天）内的实验室数据（如有多项数据，则为该期间的最新数据），具有足够主要器官功能的患者符合以下标准：
- 血清肌酐：≤1.8×正常（ULN）范围上限
- 总胆红素：≤2×ULN
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT)：≤ ULN 的 3 倍
- 超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描显示左心室射血分数 (LVEF) >45%
- 能够遵守整个学习的要求。
- 患有修订版国际预后评分系统 (IPSS-R) 中危、高危和极高危 MDS 的患者
排除标准：
伴随严重心血管疾病的存在：
- 入组前6个月（180天）内发生过心肌梗死的患者
- 入组时患有可能影响研究治疗的重大疾病的患者，如纽约心脏协会 (NYHA) 功能性 III 级或 IV 级心脏病、美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 ≥3 级心律失常、心绞痛、心电图异常、间质性肺炎或肺纤维化
- 存在需要化疗的伴随恶性肿瘤或患者在入组前 6 个月内接受化疗的任何恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌除外）。 注意：因此，任何先前或伴随的恶性肿瘤的诊断都不是排除标准。
- 存在不受控制或无法控制的感染；或≥根据 NCI CTCAE v5.0 的 3 级感染
- 存在任何心理、家庭、社会学或地理条件，研究者认为这些条件可能会妨碍遵守研究方案和后续计划
- 入组前干抽取骨髓的患者
- 患有并发自身免疫性疾病或有慢性或复发性自身免疫性疾病病史的患者，或需要长期全身性类固醇治疗的患者，剂量大于每天 20 mg 泼尼松（不包括根据“需要”[PRN] 给予的治疗）
- 除同时性或异时性多发性癌症且无病期≤5年（不包括原位癌、粘膜癌或其他通过局部治疗治愈的此类癌）外，过去一年内患有其他恶性肿瘤的患者
- 根据 NCI CTCAE v5.0 ≥ 2 级出血的患者
- 既往接受过 alvocidib 或其他细胞周期蛋白依赖性激酶 9 (CDK9) 抑制剂治疗的患者
- 怀孕或哺乳期患者
- 有生育能力的女性患者，性活跃且不愿使用医学上可接受的避孕方法，在进入研究前、研究参与期间和最后一次研究药物给药后至少 6 个月内失败率低。 （除非通过子宫切除术、双侧输卵管结扎术/输卵管切除术或绝经后至少 2 年进行手术绝育，否则患者将被视为具有生育能力。）
- 在试验期间和最后一次研究治疗给药后至少 3 个月内，有育龄伴侣的男性患者不愿将避孕套与第二种有效避孕方法结合使用。
- 研究者或副研究者认为因其他原因不适合参加研究的患者
- 已知对地西他滨（参与升级的患者）或阿扎胞苷或甘露醇过敏的患者
- 在第 1 周期/第 1 天之前的 2 周（14 天）内接受促红细胞生成素刺激剂 (ESA) 的患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Ph 1b 和 2：MDS
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第 1b 阶段： 地西他滨每天以 20 mg/m2 的剂量静脉内 (IV) 输注给药，持续 5 天，然后在第 8 天以 alvocidib 作为负荷剂量给药超过 30 分钟，随后进行 4 小时静脉输注（混合给药）一次最大剂量通过混合给药的 alvocidib 已确定，2 组患者将接受阿扎胞苷，然后通过静脉输注给予 alvocidib。 阿扎胞苷可以在 10 至 40 分钟内作为 IV 推注给药，或作为 7 天或 5-2 2 时间表的皮下 (SC) 注射给药。 无论使用哪种阿扎胞苷时间表或给药途径，alvocidib 都将在第 10 天作为 30 至 60 分钟的 IVI 给药 阶段2： 2 期研究将使用来自 1b 期研究的 RP2D，并遵循 Simon 2 阶段极小化设计，使用 30 至 60 分钟静脉输注 alvocidib 的 RP2D，在 Ph1b 研究中确定，以探索 alvocidib 给药时的疗效顺序在阿扎胞苷之后。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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有不良事件和严重不良事件的参与者人数
大体时间：从第一次给药到最后一次给药后 30 天，平均 33.7 周。
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通过不良事件和严重不良事件的报告评估 alvocidib 与地西他滨 (DEC) 或阿扎胞苷 (AZA) 联合给药的安全性
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从第一次给药到最后一次给药后 30 天，平均 33.7 周。
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根据第 1 周期观察到的剂量限制性毒性 (DLT) 发生率评估的 Alvocidib 耐受性
大体时间：第 1 周期（28 天）
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基于 NCI CTCAE v5.0，DLT 定义如下： 必须至少可能与 Alvocidib 相关；任何 Gr 4 非血液学毒性； Gr 3 非血液学毒性在 48 小时内未消退至 ≤ Gr 2； Gr 3 腹泻、粘膜炎、恶心或呕吐仅在 ≤ Gr 2 解决需要 >7 天时才被视为剂量限制；和 ≥ 3 级肌酐升高，在 7 天内未消退至 <G2。
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第 1 周期（28 天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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确定完全缓解率
大体时间：从第一次治疗之日起，每 8 周一次，前 6 个周期，平均 26 周
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完全缓解率的计算如下：完全缓解 [CR] / 完全缓解但血细胞计数不完全恢复 [CRi] / CRmarrow / 部分缓解 [PR] / 血液学改善 [HI]
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从第一次治疗之日起，每 8 周一次，前 6 个周期，平均 26 周
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改善输血依赖
大体时间：研究治疗持续时间长达 6 个月
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确定在 DEC 或 AZA 后依次给予 alvocidib 治疗是否会改善输血依赖性
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研究治疗持续时间长达 6 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Stephen Anthony, DO、Sumitomo Pharma America, Inc.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- TPI-ALV-102
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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