En fase 1b/2-studie av Alvocidib Plus Decitabin eller Azacitidine hos pasienter med MDS
En fase 1b/2, åpen klinisk studie for å bestemme foreløpig sikkerhet og effekt av alvocidib når det administreres i sekvens etter decitabin eller azacitidin hos pasienter med MDS
Alvocidib, en syklinavhengig kinase 9 (CDK 9) hemmer, viste i tidssekvensiell terapi signifikant klinisk aktivitet hos sekundære AML-pasienter med tidligere MDS. Pasienter med IPSS-R intermediær og over MDS har økt risiko for å utvikle AML og kan behandles med de samme kjemoterapiregimene som brukes hos pasienter med AML. Åtte fase I eller II kliniske studier er fullført med pasienter med AML, totalt mer enn 400 pasienter med både residiverende/refraktær eller nylig diagnostisert AML.
Prekliniske studier har vist at decitabineksponering økte uttrykket av NOXA, som er en spesifikk antagonist av overlevelsesfaktoren MCL 1. Farmakologisk nedregulering av MCL-1 via CDK 9-hemming, samt oppregulering av MCL-1-antagonisten, NOXA, etter Decitabineksponering kan resultere i økt antileukemisk aktivitet ved MCL-1-avhengige maligniteter.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
FASE 1b:
Pasienter vil bli registrert i kohorter på 3-6 pasienter. Eskalering av alvocidib-dosen vil følge et standard 3+3-design med sekvensielle kohorter av 3 pasienter behandlet med inkrementelt høyere doser av alvocidib administrert i rekkefølge etter decitabin (under doseeskalering) eller azacitidin inntil en dosebegrensende toksisitet (DLT) er observert og MTD er etablert.
Når MTD eller foreløpig RP2D av alvocidib administrert via hybriddosering er identifisert, vil 2 kohorter på minst 3 pasienter hver motta azacitadin etterfulgt av alvocidib administrert som en 30-60 minutters IV-infusjon.
Ekspansjon ved MTD Når MTD eller foreløpig RP2D for alvocidib administrert som en 30-til-60 minutters IV-infusjon er bestemt, vil opptil 25 pasienter bli registrert i en ekspansjonskohort for å motta alvocidib etter azacitadin for å bekrefte sikkerheten, utforske potensielle biomarkører og evaluere potensielle signaler på alvocidib-aktivitet. Når denne utvidelseskohorten er fullført, vil studien gå videre til fase 2
FASE 2:
Fase 2-design er basert på Simon 2-trinns minimax-design (Simon 1989).
- Trinn 1: Opptil 15 evaluerbare pasienter vil bli registrert og behandlet ved RP2D identifisert i fase 1b-studien.
- Trinn 2: Ti pasienter vil bli registrert for å bringe den totale påmeldingen i fase 2 (inkludert trinn 1-pasienter) til 25 evaluerbare pasienter. Fase 2-pasienter vil også motta RP2D-dosen av alvocidib administrert ved 30 til 60 minutters IV-infusjon identifisert i fase 1b-studien. Dersom 6 eller flere responser observeres hos 25 pasienter, vil konklusjonen være at kombinasjonsregimet er verdig å undersøke videre.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Forente stater, 60637
- University of Chicago
-
-
Iowa
-
Iowa City, Iowa, Forente stater, 52242
- University of Iowa
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forente stater, 21218
- Johns Hopkins
-
-
New York
-
New York, New York, Forente stater, 10032
- Columbia University
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Forente stater, 27599
- University of North Carolina
-
-
Texas
-
Austin, Texas, Forente stater, 78705
- US Oncology - Texas Oncology - Austin Midtown
-
Dallas, Texas, Forente stater, 75246
- US Oncology - Texas Oncology - Baylor University Medical Center
-
Fort Worth, Texas, Forente stater, 76104
- US Oncology - Texas Oncology - Fort Worth
-
San Antonio, Texas, Forente stater, 78240
- US Oncology - Texas Oncology - San Antonio Medical Center
-
Tyler, Texas, Forente stater, 75702
- US Oncology - Texas Oncology - Tyler
-
-
Virginia
-
Fairfax, Virginia, Forente stater, 22031
- US Oncology - Virginia Cancer Specialists, PC
-
-
Washington
-
Vancouver, Washington, Forente stater, 98684
- US Oncology - Northwest Cancer Specialists, P.C.
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder ≥18 år
- Fase 1b doseeskalering: Pasienter med tidligere ubehandlet MDS og pasienter med MDS som mottok færre enn seks (6) sykluser med tidligere HMA. Fase 1b utvidelse: Ubehandlede pasienter med de novo eller sekundær MDS. Fase 2: Ubehandlede pasienter med de novo eller sekundær MDS
- Pasienter med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) skårer ≤2 ved påmelding
- Gi skriftlig informert samtykke før enhver studierelatert prosedyre. (Hvis pasienten blir screenet på nytt for studiedeltakelse eller en protokollendring endrer omsorgen for en pågående pasient, må et nytt skjema for informert samtykke signeres.)
- Pasienter med forventet levealder på ≥3 måneder (90 dager)
Pasienter med tilstrekkelige hovedorganfunksjoner som oppfyller følgende kriterier basert på laboratoriedata innen 4 uker (28 dager) før registrering (hvis flere data er tilgjengelige, siste data i løpet av perioden):
- Serumkreatinin: ≤1,8× øvre grense for normalområdet (ULN).
- Totalt bilirubin: ≤2× ULN
- Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT): ≤3× ULN
- Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >45 % ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning
- Kunne oppfylle kravene til hele studiet.
- Pasienter med revidert International Prognostic Scoring System (IPSS-R) MDS med middels, høy og svært høy risiko
Ekskluderingskriterier:
Tilstedeværelse av samtidig alvorlig kardiovaskulær sykdom:
- Pasienter som hadde hjerteinfarkt innen 6 måneder (180 dager) før innmelding
- Pasienter med betydelige sykdommer ved påmelding som kan påvirke studiebehandlingen, slik som New York Heart Association (NYHA) funksjonell klasse III eller IV hjertesykdom, National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grad ≥3 arytmi, angina pectoris, unormale elektrokardiogramfunn, interstitiell pneumoni eller lungefibrose
- Tilstedeværelse av samtidig malignitet som krever kjemoterapi eller annen malignitet (unntatt basal- og plateepitelkarsinom i huden) som pasienten fikk kjemoterapi for innen 6 måneder før registrering. MERK: Diagnostisering av tidligere eller samtidig malignitet er derfor ikke et eksklusjonskriterium.
- Tilstedeværelse av ukontrollert eller ukontrollerbar infeksjon(er); eller ≥Grad 3 infeksjon i henhold til NCI CTCAE v5.0
- Tilstedeværelse av enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som etter etterforskerens mening potensielt kan hindre overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen
- Pasienter med tørr trykk på benmargsaspirasjon før innskrivning
- Pasienter med samtidig autoimmun sykdom eller en historie med kronisk eller tilbakevendende autoimmun sykdom, eller pasienter som trenger langvarig systemisk steroidbehandling som er større enn tilsvarende 20 mg prednison daglig (unntatt behandling gitt på "etter behov" [PRN]-basis)
- Pasienter med andre dokumenterte maligniteter i løpet av det siste året bortsett fra synkrone eller metakrone multiple kreftformer med en sykdomsfri periode på ≤5 år (unntatt karsinom in situ, slimhinnekarsinom eller andre slike karsinomer behandlet kurativt med lokal terapi)
- Pasienter med ≥grad 2 blødning i henhold til NCI CTCAE v5.0
- Pasienter som tidligere har fått alvocidib eller en annen syklinavhengig kinase 9 (CDK9) hemmer
- Pasienter som er gravide eller ammer
- Kvinnelige pasienter i fertil alder som er seksuelt aktive og uvillige til å bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode forbundet med lav feilrate før studiestart, i løpet av studiedeltakelsen og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. (Pasienter vil bli ansett for å være i fertil alder med mindre de er kirurgisk sterilisert ved hysterektomi, bilateral tubal ligering/salfingektomi eller postmenopausal i minst 2 år.)
- Mannlige pasienter med partnere i fertil alder som ikke er villige til å bruke kondom i kombinasjon med en annen effektiv prevensjonsmetode under forsøket og i minst 3 måneder etter siste administrasjon av studiebehandling.
- Pasienter som er upassende for deltakelse i studien av andre grunner etter etterforskerens eller underetterforskerens oppfatning.
- Pasienter med kjent overfølsomhet overfor decitabin (de pasientene som er registrert i eskalering) eller azacitidin eller mannitol
- Pasienter som har mottatt erytropoietinstimulerende midler (ESA) innen 2 uker (14 dager) før syklus 1/dag 1
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Ph 1b og 2: MDS
|
FASE 1b: Decitabin administrert som en intravenøs (IV) infusjon daglig i 5 dager i en dose på 20 mg/m2 etterfulgt på dag 8 av alvocidib som en startdose over 30 minutter etterfulgt av en 4-timers IV-infusjon (hybriddosering) En gang maksimal dose av alvocidib administrert via hybriddosering er bestemt, vil 2 pasientkohorter få azacitidin etterfulgt av alvocidib administrert som en IV-infusjon. Azacitidin kan administreres enten som en IV-bolus over 10 til 40 minutter eller som en subkutan (SC) injeksjon enten på 7 dager eller 5-2 2 dager. Uavhengig av hvilken azacitidin-plan eller administrasjonsmåte som brukes, vil alvocidib gis på dag 10 som en 30 til 60 minutters IVI FASE 2: Fase 2-studien vil bruke RP2D fra fase 1b-studien og følge et Simon 2-trinns minimax-design ved bruk av RP2D av alvocidib administrert som en 30 til 60 minutters IV-infusjon bestemt i Ph1b-studien for å utforske effekten av alvocidib når det administreres i rekkefølge etter azacitidin. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med uønskede hendelser og alvorlige uønskede hendelser
Tidsramme: Fra tidspunktet for første dose til 30 dager etter siste dose, gjennomsnittlig 33,7 uker.
|
Vurdering av sikkerheten til alvocidib administrert i kombinasjon med enten decitabin (DEC) eller azacitidin (AZA) ved å rapportere uønskede hendelser og alvorlige bivirkninger
|
Fra tidspunktet for første dose til 30 dager etter siste dose, gjennomsnittlig 33,7 uker.
|
|
Tolerabilitet av alvocidib som evaluert ved forekomst av dosebegrensende toksisiteter (DLT) som observert i syklus 1
Tidsramme: Syklus 1 (28 dager)
|
DLT-ene er definert som følger basert på NCI CTCAE v5.0: Må være minst mulig relatert til Alvocidib; Enhver Gr 4 ikke-hematologisk toksisitet; Gr 3 ikke-hematologisk toksisitet som ikke går over til ≤Gr 2 på 48 timer; Gr 3 diaré, slimhinnebetennelse, kvalme eller oppkast vil kun betraktes som dosebegrensende hvis reduksjon til ≤Gr 2 krever >7 dager; og ≥Kreatininøkning av grad 3 som ikke går over til <G2 innen 7 dager.
|
Syklus 1 (28 dager)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fastsettelse av fullstendig responsrate
Tidsramme: Fra datoen for første behandling, hver 8. uke, i de første 6 syklusene, i gjennomsnittlig 26 uker
|
Beregningen for fullstendig responsrate er som følger: fullstendig respons [CR] / fullstendig respons med ufullstendig gjenoppretting av blodtellingen [CRi] / CRmarrow / delvis respons [PR] / hematologisk forbedring [HI]
|
Fra datoen for første behandling, hver 8. uke, i de første 6 syklusene, i gjennomsnittlig 26 uker
|
|
Forbedring av transfusjonsavhengighet
Tidsramme: Varighet av studiebehandling inntil 6 måneder
|
Bestem om behandling med alvocidib administrert i rekkefølge etter DEC eller AZA resulterte i forbedringer i transfusjonsavhengighet
|
Varighet av studiebehandling inntil 6 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Studieleder: Stephen Anthony, DO, Sumitomo Pharma America, Inc.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
- Kreft
- Fase 1b/2
- Tidligere ubehandlet MDS
- MDS som har mottatt
- De novo eller sekundær MDS (behandlingsrelatert) som ikke er kvalifisert for intensiv induksjonskjemoterapi eller stamcelletransplantasjon
- FAB-subtyper: refraktær anemi [RA], RA med ringede sideroblaster, RA med overflødige blaster, RA med overskytende blaster i transformasjon eller kronisk myelomonocytisk leukemi
- Middels og høyere i henhold til Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R)-gruppene
- Sumitomo Oncology SMPO
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Benmargssykdommer
- Hematologiske sykdommer
- Forstadier til kreft
- Myelodysplastiske syndromer
- Preleukemi
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antimetabolitter, antineoplastisk
- Antimetabolitter
- Antineoplastiske midler
- Vekststoffer
- Veksthemmere
- Proteinkinasehemmere
- Decitabin
- Azacitidin
- Alvocidib
Andre studie-ID-numre
- TPI-ALV-102
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .