MDS 환자에서 Alvocidib + Decitabine 또는 Azacitidine의 1b/2상 연구
MDS 환자에서 데시타빈 또는 아자시티딘 후 순차적으로 투여할 때 Alvocidib의 예비 안전성 및 효능을 결정하기 위한 1b/2상 오픈 라벨 임상 연구
CDK 9(cyclin-dependent kinase 9) 억제제인 Alvocidib는 시간 순차 요법에서 이전에 MDS가 있는 이차 AML 환자에서 상당한 임상적 활성을 보였습니다. IPSS-R 중간 이상의 MDS 환자는 AML 발병 위험이 증가하며 AML 환자에게 사용되는 것과 동일한 화학 요법으로 치료할 수 있습니다. 총 400명 이상의 재발성/불응성 또는 새로 진단된 AML 환자를 대상으로 8개의 1상 또는 2상 임상 시험이 AML 환자에서 완료되었습니다.
전임상 연구에서 데시타빈 노출이 생존 인자 MCL 1의 특정 길항제인 NOXA의 발현을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 다음과 같은 경우 MCL-1 길항제인 NOXA의 상향 조절뿐만 아니라 CDK 9 억제를 통한 MCL-1의 약리학적 하향 조절 데시타빈에 노출되면 MCL-1 의존성 악성 종양에서 항백혈병 활동이 강화될 수 있습니다.
연구 개요
상세 설명
1b 단계:
환자는 3-6명의 환자 코호트에 등록됩니다. 알보시딥 용량의 증량은 용량 제한 독성(DLT)이 관찰되고 MTD가 설정됩니다.
하이브리드 투여를 통해 투여된 알보시딥의 MTD 또는 예비 RP2D가 확인되면, 각각 최소 3명의 환자로 구성된 2개의 코호트가 아자시타딘을 투여받은 후 30-60분 IV 주입으로 알보시딥을 투여받습니다.
MTD에서의 확장 일단 30~60분 IV 주입으로 투여된 알보시딥의 MTD 또는 예비 RP2D가 결정되면 최대 25명의 환자가 확장 코호트에 등록되어 안전성을 확인하고 잠재적인 바이오마커를 탐색하고 alvocidib 활성의 잠재적 신호를 평가합니다. 이 확장 코호트가 완료되면 연구가 2단계로 진행됩니다.
2 단계:
2단계 설계는 Simon 2-stage minimax 설계(Simon 1989)를 기반으로 합니다.
- 1단계: 최대 15명의 평가 가능한 환자가 1b상 연구에서 확인된 RP2D에 등록 및 치료됩니다.
- 2단계: 10명의 환자가 등록되어 25명의 평가 가능한 환자에 대한 2단계(1단계 환자 포함)의 총 등록을 가져옵니다. 2기 환자는 또한 1b상 연구에서 확인된 30~60분 IV 주입으로 투여되는 알보시딥의 RP2D 용량을 받게 됩니다. 25명의 환자에서 6개 이상의 반응이 관찰되면 병용 요법이 추가 조사의 가치가 있다는 결론이 될 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Illinois
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Chicago, Illinois, 미국, 60637
- University of Chicago
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Iowa
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Iowa City, Iowa, 미국, 52242
- University of Iowa
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Maryland
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Baltimore, Maryland, 미국, 21218
- Johns Hopkins
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New York
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New York, New York, 미국, 10032
- Columbia University
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, 미국, 27599
- University of North Carolina
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Texas
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Austin, Texas, 미국, 78705
- US Oncology - Texas Oncology - Austin Midtown
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Dallas, Texas, 미국, 75246
- US Oncology - Texas Oncology - Baylor University Medical Center
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Fort Worth, Texas, 미국, 76104
- US Oncology - Texas Oncology - Fort Worth
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San Antonio, Texas, 미국, 78240
- US Oncology - Texas Oncology - San Antonio Medical Center
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Tyler, Texas, 미국, 75702
- US Oncology - Texas Oncology - Tyler
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Virginia
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Fairfax, Virginia, 미국, 22031
- US Oncology - Virginia Cancer Specialists, PC
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Washington
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Vancouver, Washington, 미국, 98684
- US Oncology - Northwest Cancer Specialists, P.C.
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 18세 이상
- 1b상 용량 증량: 이전에 치료받지 않은 MDS 환자 및 이전 HMA를 6주기 미만으로 받은 MDS 환자. 1b상 확장: 신규 또는 2차 MDS가 있는 미치료 환자. 2상: de novo 또는 이차 MDS가 있는 미치료 환자
- 등록 시 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태(PS) 점수가 ≤2인 환자
- 모든 연구 관련 절차 이전에 서면 동의서를 제공하십시오. (환자가 연구 참여를 위해 다시 선별되거나 프로토콜 개정으로 진행 중인 환자의 치료가 변경되는 경우, 새로운 사전 동의서에 서명해야 합니다.)
- 기대 수명이 ≥3개월(90일)인 환자
등록 전 4주(28일) 이내의 실험실 데이터(복수 데이터가 있는 경우 해당 기간 동안의 가장 최근 데이터)에 기초하여 다음 기준을 충족하는 적절한 주요 장기 기능을 가진 환자:
- 혈청 크레아티닌: ≤1.8× 정상(ULN) 범위의 상한
- 총 빌리루빈: ≤2× ULN
- 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 및 알라닌 트랜스아미나제(ALT): ≤3× ULN
- 심초음파 또는 MUGA(Multigated Acquisition) 스캔으로 좌심실 박출률(LVEF) >45%
- 전체 연구의 요구 사항을 준수할 수 있어야 합니다.
- IPSS-R(Revised International Prognostic Scoring System) 중간, 고위험 및 초고위험 MDS 환자
제외 기준:
수반되는 중증 심혈관 질환의 존재:
- 등록 전 6개월(180일) 이내에 심근경색이 있었던 환자
- New York Heart Association(NYHA) Functional Class III 또는 IV 심장 질환, National Cancer Institute(NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE) v5.0 등급 ≥3과 같이 등록 시 연구 치료에 영향을 미칠 수 있는 중대한 질병이 있는 환자 부정맥, 협심증, 비정상적인 심전도 소견, 간질성 폐렴 또는 폐 섬유증
- 화학 요법을 필요로 하는 수반되는 악성 종양 또는 환자가 등록 전 6개월 이내에 화학 요법을 받은 모든 악성 종양(피부의 기저 및 편평 세포 암종 제외)의 존재. 참고: 따라서 이전 또는 수반되는 악성 종양의 진단은 제외 기준이 아닙니다.
- 제어할 수 없거나 제어할 수 없는 감염의 존재 또는 ≥NCI CTCAE v5.0에 따른 3등급 감염
- 조사자의 의견에 따라 잠재적으로 연구 프로토콜 및 후속 일정 준수를 방해할 수 있는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건의 존재
- 등록 전 골수 흡인에 마른 탭이 있는 환자
- 동시 자가면역 질환이 있거나 만성 또는 재발성 자가면역 질환의 병력이 있는 환자 또는 매일 프레드니손 20mg에 해당하는 양보다 많은 장기 전신 스테로이드 요법이 필요한 환자('필요에 따라'[PRN] 기준으로 제공되는 요법 제외)
- 무병 기간이 ≤5년인 동시성 또는 이시성 다발성 암을 제외하고 지난 1년 이내에 기록된 다른 악성 종양이 있는 환자(상피내암종, 점막 암종 또는 국소 요법으로 치유적으로 치료되는 기타 암종 제외)
- NCI CTCAE v5.0에 따른 2등급 이상의 출혈 환자
- 이전에 alvocidib 또는 다른 CDK9(cyclin-dependent kinase 9) 억제제를 투여받은 환자
- 임신 중이거나 수유 중인 환자
- 성적으로 활동적이며 연구 참여 전, 연구 참여 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 낮은 실패율과 관련하여 의학적으로 허용되는 피임 방법을 사용하지 않으려는 가임 여성 환자. (환자는 자궁 적출술, 양측 난관 결찰/난관 절제술, 또는 최소 2년 동안 폐경 후 외과적으로 불임 처리되지 않는 한 가임 가능성이 있는 것으로 간주됩니다.)
- 시험 기간 동안 및 연구 치료제의 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 두 번째 효과적인 피임 방법과 함께 콘돔을 사용하지 않으려는 가임 파트너가 있는 남성 환자.
- 시험자 또는 부시험자(들)의 의견에 따라 다른 이유로 연구 참여가 부적합한 환자
- 데시타빈(상승에 등록된 환자) 또는 아자시티딘 또는 만니톨에 대해 알려진 과민증이 있는 환자
- 1주기/1일 전 2주(14일) 이내에 에리스로포이에틴 자극제(ESA)를 투여받은 환자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Ph 1b 및 2: MDS
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1b 단계: 데시타빈을 20 mg/m2의 용량으로 5일 동안 매일 정맥 내(IV) 주입하고, 8일째에 알보시딥을 30분에 걸쳐 부하 용량으로 투여한 후 4시간 동안 IV 주입(하이브리드 투여) 최대 용량 1회 하이브리드 투약을 통해 투여되는 알보시딥의 용량이 결정되었으며, 환자의 2개 코호트가 아자시티딘을 투여받은 후 알보시딥을 IV 주입으로 투여받게 됩니다. 아자시티딘은 10~40분에 걸쳐 IV 볼루스로 투여하거나 7일 또는 5-2 2 일정으로 피하(SC) 주사로 투여할 수 있습니다. 어떤 아자시티딘 일정이나 투여 경로를 사용하든 관계없이 알보시딥은 10일차에 30~60분 IVI로 제공됩니다. 2 단계: 2상 연구는 1b상 연구의 RP2D를 사용하고 Ph1b 연구에서 결정된 30~60분 IV 주입으로 투여되는 알보시딥의 RP2D를 사용하는 Simon 2-단계 미니맥스 디자인을 따를 예정입니다. 아자시티딘 다음에 순서대로. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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부작용 및 심각한 부작용이 있는 참가자 수
기간: 첫 투여 시점부터 마지막 투여 후 30일까지 평균 33.7주.
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부작용 및 심각한 부작용 보고를 통해 데시타빈(DEC) 또는 아자시티딘(AZA)과 병용 투여된 알보시딥의 안전성 평가
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첫 투여 시점부터 마지막 투여 후 30일까지 평균 33.7주.
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주기 1에서 관찰된 용량 제한 독성(DLT)의 발생에 의해 평가된 Alvocidib의 내약성
기간: 1주기(28일)
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DLT는 NCI CTCAE v5.0을 기반으로 다음과 같이 정의됩니다. 적어도 Alvocidib와 관련이 있을 가능성이 있어야 합니다. 모든 Gr 4 비혈액학적 독성; 48시간 내에 ≤Gr 2로 해결되지 않는 Gr 3 비혈액학적 독성; Gr 3 설사, 점막염, 메스꺼움 또는 구토는 ≤Gr 2로 해결되는 데 >7일이 필요한 경우에만 용량 제한으로 간주됩니다. 및 ≥7일 이내에 <G2로 해소되지 않는 3등급 크레아티닌 상승.
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1주기(28일)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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완전 응답률 결정
기간: 첫 치료일로부터 8주 간격으로 첫 6주기 동안 평균 26주
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완전관해율의 계산은 다음과 같다: 완전관해[CR] / 불완전 혈구수 회복을 동반한 완전관해[CRi] / CR골수 / 부분관해[PR] / 혈액학적 호전[HI]
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첫 치료일로부터 8주 간격으로 첫 6주기 동안 평균 26주
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수혈 의존도 개선
기간: 연구 치료 기간 최대 6개월
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DEC 또는 AZA 이후 순차적으로 투여된 alvocidib로 치료한 결과 수혈 의존도가 개선되었는지 확인
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연구 치료 기간 최대 6개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Stephen Anthony, DO, Sumitomo Pharma America, Inc.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정된)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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키워드
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기타 연구 ID 번호
- TPI-ALV-102
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