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Un estudio de fase 1b/2 de alvocidib más decitabina o azacitidina en pacientes con SMD

7 de noviembre de 2023 actualizado por: Sumitomo Pharma America, Inc.

Un estudio clínico abierto de fase 1b/2 para determinar la seguridad y eficacia preliminares de alvocidib cuando se administra en secuencia después de decitabina o azacitidina en pacientes con SMD

Alvocidib, un inhibidor de la cinasa 9 dependiente de ciclina (CDK 9), en terapia secuencial demostró una actividad clínica significativa en pacientes con LMA secundaria con SMD previos. Los pacientes con SMD IPSS-R intermedio y superior tienen un mayor riesgo de desarrollar AML y pueden ser tratados con los mismos regímenes de quimioterapia que se usan en pacientes con AML. Se han completado ocho ensayos clínicos de fase I o II en pacientes con LMA, con un total de más de 400 pacientes con LMA recidivante/refractaria o recién diagnosticada.

Los estudios preclínicos han demostrado que la exposición a decitabina aumentó la expresión de NOXA, que es un antagonista específico del factor de supervivencia MCL 1. Regulación negativa farmacológica de MCL-1 a través de la inhibición de CDK 9, así como regulación positiva del antagonista de MCL-1, NOXA, después de la exposición a decitabina puede resultar en una mayor actividad antileucémica en tumores malignos dependientes de MCL-1.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

FASE 1b:

Los pacientes se inscribirán en cohortes de 3-6 pacientes. El aumento de la dosis de alvocidib seguirá un diseño estándar 3+3 con cohortes secuenciales de 3 pacientes tratados con dosis incrementalmente más altas de alvocidib administradas en secuencia después de decitabina (durante el aumento de la dosis) o azacitidina hasta que se observe una toxicidad limitante de la dosis (DLT) y se establece el MTD.

Una vez que se identifique la MTD o la RP2D preliminar de alvocidib administrado a través de una dosificación híbrida, 2 cohortes de al menos 3 pacientes cada una recibirán azacitadina seguida de alvocidib administrado como una infusión IV de 30 a 60 minutos.

Expansión en MTD Una vez que se determina la MTD o RP2D preliminar de alvocidib administrado como una infusión IV de 30 a 60 minutos, se inscribirán hasta 25 pacientes en una cohorte de expansión para recibir alvocidib después de azacitadina para confirmar la seguridad, explorar posibles biomarcadores y evaluar posibles señales de actividad de alvocidib. Una vez que se complete esta cohorte de Expansión, el estudio avanzará a la Fase 2

FASE 2:

El diseño de la fase 2 se basa en el diseño minimax de 2 etapas de Simon (Simon 1989).

  • Etapa 1: Se inscribirán y tratarán hasta 15 pacientes evaluables en el RP2D identificado en el estudio de Fase 1b.
  • Etapa 2: Se inscribirán diez pacientes para llevar la inscripción total en la Fase 2 (incluidos los pacientes de la Etapa 1) a 25 pacientes evaluables. Los pacientes en etapa 2 también recibirán la dosis RP2D de alvocidib administrada por infusión IV de 30 a 60 minutos identificada en el estudio de fase 1b. Si se observan 6 o más respuestas en 25 pacientes, la conclusión será que el régimen de combinación merece una mayor investigación.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

20

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
        • University of Chicago
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52242
        • University of Iowa
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21218
        • Johns Hopkins
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10032
        • Columbia University
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
        • University of North Carolina
    • Texas
      • Austin, Texas, Estados Unidos, 78705
        • US Oncology - Texas Oncology - Austin Midtown
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75246
        • US Oncology - Texas Oncology - Baylor University Medical Center
      • Fort Worth, Texas, Estados Unidos, 76104
        • US Oncology - Texas Oncology - Fort Worth
      • San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78240
        • US Oncology - Texas Oncology - San Antonio Medical Center
      • Tyler, Texas, Estados Unidos, 75702
        • US Oncology - Texas Oncology - Tyler
    • Virginia
      • Fairfax, Virginia, Estados Unidos, 22031
        • US Oncology - Virginia Cancer Specialists, PC
    • Washington
      • Vancouver, Washington, Estados Unidos, 98684
        • US Oncology - Northwest Cancer Specialists, P.C.

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Edad ≥18 años
  2. Escalada de dosis de fase 1b: pacientes con SMD no tratados previamente y pacientes con SMD que recibieron menos de seis (6) ciclos de HMA anteriores. Expansión de fase 1b: pacientes no tratados con SMD de novo o secundario. Fase 2: pacientes no tratados con SMD de novo o secundario
  3. Pacientes con una puntuación de estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤2 en el momento de la inscripción
  4. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. (En caso de que el paciente vuelva a ser evaluado para participar en el estudio o una modificación del protocolo altere la atención de un paciente en curso, se debe firmar un nuevo formulario de consentimiento informado).
  5. Pacientes con una esperanza de vida de ≥3 meses (90 días)

  6. Pacientes con funciones adecuadas de órganos principales que cumplan los siguientes criterios sobre la base de datos de laboratorio dentro de las 4 semanas (28 días) antes de la inscripción (si hay varios datos disponibles, los datos más recientes durante el período):

    1. Creatinina sérica: ≤1.8× el límite superior del rango normal (LSN)
    2. Bilirrubina total: ≤2× LSN
    3. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT): ≤ 3 veces el ULN
    4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) > 45 % por ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA)
  7. Ser capaz de cumplir con los requisitos de todo el estudio.
  8. Pacientes con SMD de riesgo intermedio, alto y muy alto del Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (IPSS-R)

Criterio de exclusión:

  1. Presencia de enfermedad cardiovascular grave concomitante:

    1. Pacientes que sufrieron un infarto de miocardio dentro de los 6 meses (180 días) antes de la inscripción
    2. Pacientes con enfermedades significativas en el momento de la inscripción que pueden afectar el tratamiento del estudio, como enfermedad cardíaca de clase funcional III o IV de la New York Heart Association (NYHA), Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) v5.0 grado ≥3 arritmia, angina de pecho, hallazgos electrocardiográficos anormales, neumonía intersticial o fibrosis pulmonar
  2. Presencia de neoplasia maligna concomitante que requiera quimioterapia o cualquier neoplasia maligna (excepto carcinoma de células basales y de células escamosas de la piel) para la cual el paciente recibió quimioterapia dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción. NOTA: Por lo tanto, el diagnóstico de cualquier neoplasia maligna previa o concomitante no es un criterio de exclusión.
  3. Presencia de infección(es) no controlada(s) o incontrolable(s); o Infección ≥Grado 3 según NCI CTCAE v5.0
  4. Presencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que, a juicio del investigador, pueda potencialmente dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y calendario de seguimiento.
  5. Pacientes con un toque seco en la aspiración de médula ósea antes de la inscripción
  6. Pacientes con enfermedad autoinmune concurrente o antecedentes de enfermedad autoinmune crónica o recurrente, o pacientes que requieren terapia con esteroides sistémicos a largo plazo superior al equivalente de 20 mg de prednisona al día (excluyendo la terapia administrada "según sea necesario" [PRN])
  7. Pacientes con otras neoplasias malignas documentadas en el último año además de cánceres múltiples sincrónicos o metacrónicos con un período libre de enfermedad de ≤5 años (excluyendo carcinoma in situ, carcinoma mucoso u otros carcinomas tratados curativamente con terapia local)
  8. Pacientes con hemorragia ≥Grado 2 según NCI CTCAE v5.0
  9. Pacientes que hayan recibido previamente alvocidib u otro inhibidor de la cinasa 9 dependiente de ciclina (CDK9)
  10. Pacientes que están embarazadas o amamantando
  11. Pacientes mujeres en edad fértil que son sexualmente activas y no desean usar un método anticonceptivo médicamente aceptable asociado con una baja tasa de fracaso antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. (Se considerará que las pacientes están en edad fértil a menos que hayan sido esterilizadas quirúrgicamente mediante histerectomía o ligadura de trompas/salfingectomía bilateral, o posmenopáusicas durante al menos 2 años).
  12. Pacientes masculinos con parejas en edad fértil que no estén dispuestos a usar condones en combinación con un segundo método anticonceptivo efectivo durante el ensayo y durante al menos 3 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
  13. Pacientes que no son apropiados para participar en el estudio por otras razones en opinión del investigador o subinvestigador(es)
  14. Pacientes con hipersensibilidad conocida a la decitabina (aquellos pacientes inscritos en escalada) o azacitidina o manitol
  15. Pacientes que han recibido agentes estimulantes de la eritropoyetina (AEE) en las 2 semanas (14 días) anteriores al Ciclo 1/Día 1

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Ph 1b y 2: MDS
  • Pacientes con SMD no tratados previamente
  • Pacientes con MDS que han recibido <6 ciclos de HMA (solo durante el aumento de la dosis)

  • Pacientes con SMD de novo (causa desconocida) o secundario (relacionado con el tratamiento) que no son elegibles para quimioterapia de inducción intensiva o trasplante de células madre

    • Todos los subtipos franco-estadounidense-británico (FAB)
    • Intermedio y superior por grupos IPSS-R
Producto combinado: Alvocidib más decitabina (solo durante el aumento de la dosis) o azacitidina

FASE 1b:

Decitabina administrada como una infusión intravenosa (IV) diaria durante 5 días a una dosis de 20 mg/m2 seguida el día 8 de alvocidib como una dosis de carga durante 30 minutos seguida de una infusión IV de 4 horas (dosis híbrida) Una vez que la dosis máxima de alvocidib administrado a través de una dosificación híbrida, 2 cohortes de pacientes recibirán azacitidina seguido de alvocidib administrado como una infusión IV. La azacitidina se puede administrar como un bolo IV durante 10 a 40 minutos o como una inyección subcutánea (SC) en un programa de 7 días o de 5-2 2. Independientemente del programa de azacitidina o la vía de administración que se use, el alvocidib se administrará el día 10 como una IVI de 30 a 60 minutos.

FASE 2:

El estudio de fase 2 utilizará el RP2D del estudio de fase 1b y seguirá un diseño minimax de 2 etapas de Simon que utiliza el RP2D de alvocidib administrado como una infusión IV de 30 a 60 minutos determinado en el estudio Ph1b para explorar la eficacia de alvocidib cuando se administra en secuencia después de la azacitidina.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con eventos adversos y eventos adversos graves
Periodo de tiempo: Desde el momento de la primera dosis hasta 30 días después de la última dosis, un promedio de 33,7 semanas.
Evaluación de la seguridad de alvocidib administrado en combinación con decitabina (DEC) o azacitidina (AZA) mediante notificación de eventos adversos y eventos adversos graves
Desde el momento de la primera dosis hasta 30 días después de la última dosis, un promedio de 33,7 semanas.
Tolerabilidad de alvocidib evaluada por la incidencia de toxicidades limitantes de dosis (DLT) observada en el ciclo 1
Periodo de tiempo: Ciclo 1 (28 días)
Los DLT se definen de la siguiente manera según NCI CTCAE v5.0: Debe estar al menos posiblemente relacionado con Alvocidib; Cualquier toxicidad no hematológica Gr 4; toxicidad no hematológica de Gr 3 que no se resuelve a ≤ Gr 2 en 48 horas; La diarrea, mucositis, náuseas o vómitos de grado 3 se considerarán limitantes de la dosis solo si la resolución a ≤ de grado 2 requiere >7 días; y elevación de creatinina ≥Grado 3 que no se resuelve a <G2 dentro de los 7 días.
Ciclo 1 (28 días)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Determinación de la tasa de respuesta completa
Periodo de tiempo: Desde la fecha del primer tratamiento, cada 8 semanas, durante los primeros 6 ciclos, durante un promedio de 26 semanas
El cálculo de la tasa de respuesta completa es el siguiente: respuesta completa [CR]/respuesta completa con recuperación incompleta del hemograma [CRi]/CRmarrow/respuesta parcial [PR]/mejoría hematológica [HI]
Desde la fecha del primer tratamiento, cada 8 semanas, durante los primeros 6 ciclos, durante un promedio de 26 semanas
Mejora en la dependencia transfusional
Periodo de tiempo: Duración del tratamiento del estudio hasta 6 meses
Determinar si el tratamiento con alvocidib administrado en secuencia después de DEC o AZA produjo mejoras en la dependencia de transfusiones
Duración del tratamiento del estudio hasta 6 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Sumitomo Pharma America, Inc.

Investigadores

  • Director de estudio: Stephen Anthony, DO, Sumitomo Pharma America, Inc.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

29 de agosto de 2018

Finalización primaria (Actual)

16 de agosto de 2021

Finalización del estudio (Actual)

16 de agosto de 2021

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

24 de mayo de 2018

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de julio de 2018

Publicado por primera vez (Actual)

20 de julio de 2018

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimado)

9 de noviembre de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

7 de noviembre de 2023

Última verificación

1 de noviembre de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • TPI-ALV-102

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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