Uno studio di fase 1b/2 su alvocidib più decitabina o azacitidina in pazienti con SMD

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni
2. Escalation della dose di Fase 1b: Pazienti con MDS non trattati in precedenza e pazienti con MDS che hanno ricevuto meno di sei (6) cicli di HMA precedenti. Espansione della fase 1b: pazienti non trattati con MDS de novo o secondaria. Fase 2: pazienti non trattati con MDS de novo o secondaria
3. Pazienti con un punteggio PS (Performance Status) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 al momento dell'arruolamento
4. Fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio. (Nel caso in cui il paziente venga nuovamente sottoposto a screening per la partecipazione allo studio o un emendamento al protocollo alteri la cura di un paziente in corso, deve essere firmato un nuovo modulo di consenso informato.)
5. Pazienti con un'aspettativa di vita di ≥3 mesi (90 giorni)

6. Pazienti con adeguate funzioni degli organi principali che soddisfano i seguenti criteri sulla base dei dati di laboratorio entro 4 settimane (28 giorni) prima dell'arruolamento (se sono disponibili più dati, i dati più recenti durante il periodo):

   1. Creatinina sierica: ≤1,8× il limite superiore del range normale (ULN).
   2. Bilirubina totale: ≤2× l'ULN
   3. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT): ≤3× l'ULN
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >45% mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multigated (MUGA)
7. Essere in grado di soddisfare i requisiti dell'intero studio.
8. Pazienti con SMD a rischio intermedio, alto e molto alto (IPSS-R) Revised International Prognostic Scoring System

Criteri di esclusione:

1. Presenza di malattie cardiovascolari gravi concomitanti:

   1. Pazienti che hanno avuto infarto del miocardio entro 6 mesi (180 giorni) prima dell'arruolamento
   2. Pazienti con malattie significative al momento dell'arruolamento che possono influenzare il trattamento in studio, come la cardiopatia di classe funzionale III o IV della New York Heart Association (NYHA), National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grado ≥3 aritmia, angina pectoris, anomalie dell'elettrocardiogramma, polmonite interstiziale o fibrosi polmonare
2. Presenza di tumore maligno concomitante che richieda chemioterapia o qualsiasi tumore maligno (eccetto carcinoma a cellule basali e squamose della pelle) per il quale il paziente ha ricevuto la chemioterapia entro 6 mesi prima dell'arruolamento. NOTA: la diagnosi di qualsiasi tumore maligno precedente o concomitante non è quindi un criterio di esclusione.
3. Presenza di infezioni incontrollate o incontrollabili; o Infezione ≥Grado 3 secondo NCI CTCAE v5.0
4. Presenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo dello studio e del programma di follow-up
5. Pazienti con un prelievo secco sull'aspirazione del midollo osseo prima dell'arruolamento
6. Pazienti con malattia autoimmune concomitante o una storia di malattia autoimmune cronica o ricorrente, o pazienti che richiedono una terapia steroidea sistemica a lungo termine superiore all'equivalente di 20 mg di prednisone al giorno (esclusa la terapia somministrata "al bisogno" [PRN])
7. Pazienti con altri tumori maligni documentati nell'ultimo anno oltre a tumori multipli sincroni o metacroni con un periodo libero da malattia di ≤5 anni (esclusi carcinoma in situ, carcinoma della mucosa o altri carcinomi simili trattati curativamente con terapia locale)
8. Pazienti con emorragia di grado ≥ 2 secondo NCI CTCAE v5.0
9. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza alvocidib o un altro inibitore della chinasi 9 ciclina-dipendente (CDK9)
10. Pazienti in gravidanza o allattamento
11. Pazienti di sesso femminile in età fertile che sono sessualmente attive e non disposte a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico associato a un basso tasso di fallimento prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. (I pazienti saranno considerati in età fertile a meno che non siano sterilizzati chirurgicamente mediante isterectomia, o legatura delle tube bilaterale / salfingectomia o in postmenopausa da almeno 2 anni.)
12. Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile che non sono disposti a utilizzare il preservativo in combinazione con un secondo metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.
13. Pazienti che sono inappropriati per la partecipazione allo studio per altri motivi secondo l'opinione dello sperimentatore o del/i sub-ricercatore/i
14. Pazienti con nota ipersensibilità alla decitabina (quei pazienti arruolati nell'escalation) o all'azacitidina o al mannitolo
15. Pazienti che hanno ricevuto agenti stimolanti l'eritropoietina (ESA) entro 2 settimane (14 giorni) prima del Ciclo 1/Giorno 1