Eine Phase-1b/2-Studie mit Alvocidib plus Decitabin oder Azacitidin bei Patienten mit MDS

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre
2. Phase-1b-Dosiseskalation: Patienten mit zuvor unbehandeltem MDS und Patienten mit MDS, die weniger als sechs (6) Zyklen vorheriger HMAs erhalten haben. Phase 1b Expansion: Unbehandelte Patienten mit de novo oder sekundärem MDS. Phase 2: Unbehandelte Patienten mit de novo oder sekundärem MDS
3. Patienten mit einem Performance Status (PS)-Score von ≤2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bei der Einschreibung
4. Geben Sie vor jedem studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung ab. (Falls der Patient erneut auf Studienteilnahme untersucht wird oder eine Protokolländerung die Betreuung eines laufenden Patienten ändert, muss eine neue Einverständniserklärung unterzeichnet werden.)
5. Patienten mit einer Lebenserwartung von ≥3 Monaten (90 Tage)

6. Patienten mit angemessenen wichtigen Organfunktionen, die die folgenden Kriterien auf der Grundlage von Labordaten innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) vor der Aufnahme erfüllen (wenn mehrere Daten verfügbar sind, die neuesten Daten während des Zeitraums):

   1. Serumkreatinin: ≤1,8× die obere Grenze des normalen (ULN)-Bereichs
   2. Gesamtbilirubin: ≤2× ULN
   3. Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT): ≤3× ULN
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 45 % durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan
7. Die Anforderungen des gesamten Studiums erfüllen können.
8. Patienten mit MDS mit mittlerem, hohem und sehr hohem Risiko des Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R).

Ausschlusskriterien:

1. Vorliegen einer begleitenden schweren Herz-Kreislauf-Erkrankung:

   1. Patienten, die innerhalb von 6 Monaten (180 Tagen) vor der Aufnahme einen Myokardinfarkt erlitten haben
   2. Patienten mit signifikanten Krankheiten bei der Einschreibung, die sich auf die Studienbehandlung auswirken können, wie z. B. Herzkrankheit der New York Heart Association (NYHA) Funktionsklasse III oder IV, National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grad ≥3 Arrhythmie, Angina pectoris, anormale Elektrokardiogrammbefunde, interstitielle Pneumonie oder Lungenfibrose
2. Vorhandensein einer begleitenden Malignität, die eine Chemotherapie erfordert, oder einer Malignität (außer Basal- und Plattenepithelkarzinom der Haut), für die der Patient innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme eine Chemotherapie erhalten hat. HINWEIS: Die Diagnose einer früheren oder begleitenden Malignität ist daher kein Ausschlusskriterium.
3. Vorhandensein von unkontrollierten oder unkontrollierbaren Infektionen; oder Infektion ≥Grad 3 gemäß NCI CTCAE v5.0
4. Vorhandensein eines psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Zustands, der nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise behindern könnte
5. Patienten mit einer trockenen Knochenmarksaspiration vor der Einschreibung
6. Patienten mit gleichzeitig bestehender Autoimmunerkrankung oder einer chronischen oder rezidivierenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder Patienten, die eine langfristige systemische Steroidtherapie mit mehr als dem Äquivalent von 20 mg Prednison täglich benötigen (ausgenommen Therapien, die auf „nach Bedarf“ [PRN]-Basis gegeben werden)
7. Patienten mit anderen dokumentierten Malignomen innerhalb des letzten Jahres, abgesehen von synchronen oder metachronen multiplen Krebserkrankungen mit einer krankheitsfreien Zeit von ≤5 Jahren (ausgenommen Carcinoma in situ, Schleimhautkarzinom oder andere solche Karzinome, die kurativ mit lokaler Therapie behandelt werden)
8. Patienten mit Blutungen ≥ Grad 2 gemäß NCI CTCAE v5.0
9. Patienten, die zuvor Alvocidib oder einen anderen Cyclin-abhängigen Kinase 9 (CDK9)-Inhibitor erhalten haben
10. Schwangere oder stillende Patientinnen
11. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv und nicht bereit sind, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode mit geringer Misserfolgsrate anzuwenden. (Patienten gelten als gebärfähig, es sei denn, sie wurden chirurgisch durch Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur / Salphingektomie sterilisiert oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal.)
12. Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern, die während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht bereit sind, Kondome in Kombination mit einer zweiten wirksamen Verhütungsmethode zu verwenden.
13. Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes oder Unterprüfarztes aus anderen Gründen für die Teilnahme an der Studie ungeeignet sind
14. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Decitabin (die Patienten, die in die Eskalation aufgenommen wurden) oder Azacitidin oder Mannitol
15. Patienten, die Erythropoetin-stimulierende Wirkstoffe (ESAs) innerhalb von 2 Wochen (14 Tagen) vor Zyklus 1/Tag 1 erhalten haben