En fas 1b/2-studie av alvocidib plus decitabin eller azacitidin hos patienter med MDS

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år
2. Fas 1b Doseskalering: Patienter med tidigare obehandlad MDS och patienter med MDS som fått färre än sex (6) cykler av tidigare HMA. Fas 1b Expansion: Obehandlade patienter med de novo eller sekundär MDS. Fas 2: Obehandlade patienter med de novo eller sekundär MDS
3. Patienter med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) poäng ≤2 vid inskrivning
4. Ge skriftligt informerat samtycke före varje studierelaterat förfarande. (I händelse av att patienten screenas på nytt för deltagande i studien eller en protokolländring ändrar vården av en pågående patient, måste ett nytt informerat samtycke undertecknas.)
5. Patienter med en förväntad livslängd på ≥3 månader (90 dagar)

6. Patienter med adekvata huvudorganfunktioner som uppfyller följande kriterier på basis av laboratoriedata inom 4 veckor (28 dagar) före inskrivning (om flera data finns tillgängliga, senaste data under perioden):

   1. Serumkreatinin: ≤1,8× den övre gränsen för normalintervallet (ULN).
   2. Totalt bilirubin: ≤2× ULN
   3. Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT): ≤3× ULN
   4. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >45 % genom ekokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning
7. Kunna uppfylla hela studiens krav.
8. Patienter med Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) mellan-, hög- och mycket högrisk MDS

Exklusions kriterier:

1. Förekomst av samtidig allvarlig kardiovaskulär sjukdom:

   1. Patienter som hade hjärtinfarkt inom 6 månader (180 dagar) före inskrivning
   2. Patienter med signifikanta sjukdomar vid inskrivningen som kan påverka studiebehandlingen, såsom New York Heart Association (NYHA) Functional Class III eller IV hjärtsjukdom, National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grad ≥3 arytmi, angina pectoris, onormala elektrokardiogramfynd, interstitiell lunginflammation eller lungfibros
2. Förekomst av samtidig malignitet som kräver kemoterapi eller någon malignitet (förutom basal- och skivepitelcancer i huden) för vilken patienten fick kemoterapi inom 6 månader före inskrivningen. OBS: Diagnos av tidigare eller samtidig malignitet är alltså inte ett uteslutningskriterium.
3. Förekomst av okontrollerad eller okontrollerbar infektion(er); eller ≥Grad 3-infektion enligt NCI CTCAE v5.0
4. Förekomst av psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna hindra efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat
5. Patienter med torr knackning på benmärgsaspiration före inskrivning
6. Patienter med samtidig autoimmun sjukdom eller en historia av kronisk eller återkommande autoimmun sjukdom, eller patienter som behöver långvarig systemisk steroidbehandling mer än motsvarande 20 mg prednison dagligen (exklusive behandling som ges på basis av "efter behov" [PRN])
7. Patienter med andra dokumenterade maligniteter under det senaste året förutom synkrona eller metakrona multipelcancer med en sjukdomsfri period på ≤5 år (exklusive carcinoma in situ, mukosal carcinom eller andra sådana karcinom som behandlats botande med lokal terapi)
8. Patienter med ≥Grad 2-blödning enligt NCI CTCAE v5.0
9. Patienter som tidigare har fått alvocidib eller annan cyklinberoende kinas 9 (CDK9) hämmare
10. Patienter som är gravida eller ammar
11. Kvinnliga fertila patienter som är sexuellt aktiva och ovilliga att använda en medicinskt godtagbar preventivmetod förknippad med låg misslyckandefrekvens före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. (Patienter kommer att anses vara i fertil ålder såvida de inte har steriliserats kirurgiskt genom hysterektomi eller bilateral tubal ligering/salfingektomi eller postmenopausal i minst 2 år.)
12. Manliga patienter med partner i fertil ålder som är ovilliga att använda kondom i kombination med en andra effektiv preventivmetod under prövningen och i minst 3 månader efter den senaste administreringen av studiebehandlingen.
13. Patienter som är olämpliga för att delta i studien av andra skäl enligt utredarens eller underutredarnas uppfattning.
14. Patienter med en känd överkänslighet mot decitabin (de patienter som är inskrivna i eskalering) eller azacitidin eller mannitol
15. Patienter som har fått erytropoietinstimulerande medel (ESA) inom 2 veckor (14 dagar) före cykel 1/dag 1