Een fase 1b/2-studie van alvocidib plus decitabine of azacitidine bij patiënten met MDS

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar
2. Dosisescalatie in fase 1b: Patiënten met niet eerder behandeld MDS en patiënten met MDS die minder dan zes (6) cycli van eerdere HMA's hebben gekregen. Fase 1b-uitbreiding: onbehandelde patiënten met de novo of secundaire MDS. Fase 2: Onbehandelde patiënten met de novo of secundaire MDS
3. Patiënten met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)-score ≤2 bij inschrijving
4. Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan een studiegerelateerde procedure. (In het geval dat de patiënt opnieuw wordt gescreend voor deelname aan het onderzoek of een wijziging van het protocol de zorg voor een lopende patiënt verandert, moet een nieuw toestemmingsformulier worden ondertekend.)
5. Patiënten met een levensverwachting van ≥3 maanden (90 dagen)

6. Patiënten met adequate belangrijke orgaanfuncties die voldoen aan de volgende criteria op basis van laboratoriumgegevens binnen 4 weken (28 dagen) vóór inschrijving (indien meerdere gegevens beschikbaar zijn, de meest recente gegevens gedurende de periode):

   1. Serumcreatinine: ≤1,8× de bovengrens van het normale bereik (ULN).
   2. Totaal bilirubine: ≤2× de ULN
   3. Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT): ≤3× de ULN
   4. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) >45% door echocardiogram of multigated acquisitie (MUGA) scan
7. In staat zijn om te voldoen aan de eisen van de gehele studie.
8. Patiënten met Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) gemiddeld, hoog en zeer hoog risico MDS

Uitsluitingscriteria:

1. Aanwezigheid van gelijktijdige ernstige hart- en vaatziekten:

   1. Patiënten met een hartinfarct binnen 6 maanden (180 dagen) vóór inschrijving
   2. Patiënten met significante ziektes bij inschrijving die de studiebehandeling kunnen beïnvloeden, zoals New York Heart Association (NYHA) Functional Class III of IV hartziekte, National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 graad ≥3 aritmie, angina pectoris, abnormale bevindingen op het elektrocardiogram, interstitiële pneumonie of longfibrose
2. Aanwezigheid van gelijktijdige maligniteit die chemotherapie vereist of een andere maligniteit (behalve basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid) waarvoor de patiënt binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving chemotherapie kreeg. OPMERKING: De diagnose van een eerdere of gelijktijdige maligniteit is dus geen uitsluitingscriterium.
3. Aanwezigheid van ongecontroleerde of oncontroleerbare infectie(s); of ≥Graad 3 infectie volgens NCI CTCAE v5.0
4. Aanwezigheid van een psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema mogelijk zou kunnen belemmeren
5. Patiënten met een droge tik op beenmergaspiratie vóór inschrijving
6. Patiënten met gelijktijdige auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van chronische of recidiverende auto-immuunziekte, of patiënten die langdurige systemische corticosteroïdtherapie nodig hebben van meer dan het equivalent van 20 mg prednison per dag (exclusief therapie gegeven op basis van 'zo nodig' [PRN])
7. Patiënten met andere gedocumenteerde maligniteiten in het afgelopen jaar naast synchrone of metachrone meervoudige kankers met een ziektevrije periode van ≤5 jaar (exclusief carcinoma in situ, mucosaal carcinoom of andere soortgelijke carcinomen curatief behandeld met lokale therapie)
8. Patiënten met ≥Graad 2 bloedingen volgens NCI CTCAE v5.0
9. Patiënten die eerder alvocidib of een andere cycline-afhankelijke kinase 9 (CDK9)-remmer hebben gekregen
10. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
11. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn en niet bereid zijn om een ​​medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken die gepaard gaat met een laag percentage mislukkingen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. (Patiënten worden geacht in de vruchtbare leeftijd te zijn, tenzij ze chirurgisch zijn gesteriliseerd door middel van hysterectomie, of bilaterale afbinding van de eileiders/salphingectomie, of na de menopauze gedurende ten minste 2 jaar.)
12. Mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn condooms te gebruiken in combinatie met een tweede effectieve anticonceptiemethode tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.
13. Patiënten die naar het oordeel van de onderzoeker of subonderzoeker(s) om andere redenen ongeschikt zijn voor deelname aan het onderzoek
14. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor decitabine (die patiënten die deelnamen aan escalatie) of azacitidine of mannitol
15. Patiënten die binnen 2 weken (14 dagen) voorafgaand aan cyclus 1/dag 1 erytropoëtinestimulerende middelen (ESA's) hebben gekregen