乳がん患者におけるソルシンとアネキシン A3 の役割

乳がんは、世界中で最も一般的な女性の悪性腫瘍です。 近年のがんの診断と治療の進歩にもかかわらず、従来の治療法 (放射線療法、化学療法、ホルモン療法) は、一部の腫瘍細胞の耐性によって常に制限されているため、研究者は新しい治療アプローチと標的を探し続ける必要があります。 可溶性耐性関連カルシウム結合タンパク質 (Sorcin) はペンタ EF ハンド カルシウム結合タンパク質であり、細胞内のカルシウム恒常性の調節に関与し、分子量は 22 kDa です。 EFハンドは、タンパク質がカルシウムを結合するために使用する一般的なヘリックス-ループ-ヘリックス構造モチーフです。 ほとんどのタンパク質には偶数の EF ハンドが備わっており、通常は構造的および機能的に対になっています。 ペンタ EF ハンド (PEF) ファミリーには、ソルシン、カルパイン、プログラム細胞死タンパク質 6 (PDCD6)、ペフリン、およびグランカルシンが含まれます。

高ソルシンは、原形質膜およびエンド/筋小胞体 (ER/SR) に位置するカルシウム チャネルおよび交換体を調節し、ER 内の高レベルのカルシウムを維持できるようにし、ER ストレスおよび展開されたタンパク質応答を防止し、脱出を増加させます。アポトーシスから。 ソルシンの 18 kDa バリアントは、腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質 1 (TRAP1) によって調節されます。TRAP1 は、ソルシンの折り畳みと発現を制御する、いくつかのヒト腫瘍でアップレギュレートされるミトコンドリアの抗アポトーシスタンパク質です。 逆に、ソルシンサイレンシングは、カスパーゼ-3およびカスパーゼ-12が有糸分裂および細胞質分裂の主要な欠陥をもたらし、有糸分裂中の細胞周期の進行をブロックし、丸みを帯びた多核細胞の数を増加させ、アポトーシスおよび細胞死を誘導し、細胞寿命間の平衡をシフトさせるため、アポトーシスプロテアーゼを活性化します。およびソルシンを過剰発現するMDR癌細胞の増殖に向けた細胞死。

ソルシンは、心臓、脳、乳房で高度に発現し、多くのがん細胞で過剰発現しています。 ソルシン (SRI) の遺伝子は、約 21.9 kb のヒトゲノム DNA にまたがります。 この遺伝子は染色体 7q21 に位置しています。 Sorcin 遺伝子は、ATP 結合カセット (ABC) トランスポーター ABCB4 および ABCB1 (Mdr1、または P-糖タンパク質 1) など、がん細胞の化学療法に対する耐性 (多剤耐性、MDR) に関与する他の遺伝子と同じアンプリコンにあります。 .

アネキシンは、カルシウム濃度依存的に膜リン脂質に結合する細胞内タンパク質のファミリーです。 ヒトゲノムは、組織内での発現と分布が異なる 12 の異なるアネキシンをコードしています。 これらのいくつかは遍在的に発現され (A1、A2、A5、A6、および A7)、一部は選択的 (A3、A8、A9、A10、および A13) です。 いくつかのアネキシンは、腫瘍の進行中に重要な役割を果たします。 しかし、乳がんにおけるアネキシン A3 (ANXA3) の臨床的意義と生物学的機能についてはほとんど知られていません。 ANXA3 は、細胞分化、細胞移動、免疫調節において役割を果たします。

ANXA3 遺伝子は、ヒト染色体 4q13-q22 に位置し、323 アミノ酸残基のタンパク質をコードしています。 アネキシン A3 は、腫瘍の発生、進行、転移など、さまざまな腫瘍関連の生物学的プロセスに関与し、化学療法抵抗性と関連しています。

ANXA3 は腫瘍性乳腺細胞によって発現および分泌され、その阻害により乳癌細胞の移動が停止します。 ヒト乳癌におけるアネキシン A3 の発現は、腫瘍サイズおよび腋窩リンパ節転移と密接に相関していました。 ANXA3タンパク質の血清レベルの上昇は、腫瘍性乳房細胞から体循環への分泌が増加したためでした。 アネキシン A3 の発現と乳癌患者の全生存率との間には逆相関があります。 さらに、アネキシン A3 は、乳がん患者の新規かつ潜在的な予後マーカーである可能性があり、Bcl-2/Bax バランスに影響を与えることによってアポトーシスの調節に関与しています。 抗アポトーシス遺伝子 Bcl-2 の転写を促進し、アポトーシス促進遺伝子 BAX をダウンレギュレートします。