Rôle de la sorcine et de l'annexine A3 chez les patientes atteintes d'un cancer du sein

Le cancer du sein est la tumeur maligne féminine la plus répandue dans le monde. Malgré les avancées dans le diagnostic et le traitement du cancer ces dernières années, les traitements traditionnels (radiothérapie, chimiothérapie et hormonothérapie) sont toujours limités par la résistance de certaines cellules tumorales, obligeant ainsi les chercheurs à continuer à rechercher de nouvelles approches et cibles thérapeutiques. La protéine de liaison au calcium liée à la résistance soluble (Sorcin) est une protéine de liaison au calcium de la main penta-EF, qui participe à la régulation de l'homéostasie du calcium dans les cellules et a une masse moléculaire de 22 kDa. La main EF est un motif structurel hélice-boucle-hélice commun utilisé par les protéines pour lier le calcium. La plupart des protéines sont dotées d'un nombre pair de mains EF, qui sont généralement structurellement et fonctionnellement appariées. La famille des mains penta-EF (PEF) comprend la sorcine, les calpaïnes, la protéine de mort cellulaire programmée 6 (PDCD6), la péfline et la grancalcine.

Une teneur élevée en sorcine régule les canaux calciques et les échangeurs situés au niveau de la membrane plasmique et du réticulum endo/sarcoplasmique (ER/SR) et permet de maintenir des niveaux élevés de calcium dans le RE, empêchant le stress du RE et la réponse protéique dépliée, et augmente la fuite de l'apoptose. La variante de 18 kDa de la sorcine est régulée par la protéine 1 associée au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAP1), une protéine mitochondriale anti-apoptotique régulée positivement dans plusieurs tumeurs humaines qui contrôle le repliement et l'expression de la sorcine. Inversement, le silençage de la sorcine active les protéases apoptotiques comme la caspase-3 et la caspase-12 entraîne des défauts majeurs de la mitose et de la cytokinèse, bloque la progression du cycle cellulaire dans la mitose, augmente le nombre de cellules polynucléées arrondies et induit l'apoptose et la mort cellulaire, modifiant l'équilibre entre la vie cellulaire. et la mort cellulaire vers la prolifération dans les cellules cancéreuses MDR surexprimant la sorcine.

La sorcine est fortement exprimée dans le cœur, le cerveau et le sein et surexprimée dans de nombreuses cellules cancéreuses. Le gène de la sorcine (SRI) s'étend sur environ 21,9 kb d'ADN génomique humain. Le gène est situé sur le chromosome 7q21. Le gène de la sorcine se trouve dans le même amplicon que d'autres gènes impliqués dans la résistance aux agents chimiothérapeutiques dans les cellules cancéreuses (multirésistance aux médicaments, MDR) tels que les transporteurs ABCB4 et ABCB1 (Mdr1 ou P-glycoprotéine 1) de la cassette de liaison à l'ATP (ATP-binding cassette) .

Les annexines sont une famille de protéines intracellulaires qui se lient aux phospholipides membranaires d'une manière dépendante de la concentration en calcium. Le génome humain code pour 12 annexines différentes dont l'expression et la distribution varient dans les tissus. Certains d'entre eux sont exprimés de manière ubiquitaire (A1, A2, A5, A6 et A7), tandis que d'autres sont sélectifs (A3, A8, A9, A10 et A13). Plusieurs annexines jouent un rôle important au cours de la progression tumorale. Cependant, on sait peu de choses sur les implications cliniques et les fonctions biologiques de l'annexine A3 (ANXA3) dans le cancer du sein. ANXA3 a un rôle dans la différenciation cellulaire, la migration cellulaire, la régulation immunitaire.

Le gène ANXA3 est situé sur le chromosome humain 4q13-q22 et code pour une protéine de 323 résidus d'acides aminés. L'annexine A3 participe à divers processus biologiques associés aux tumeurs, y compris l'initiation, la progression, les métastases et est associée à la résistance à la chimiothérapie.

ANXA3 est exprimé et sécrété par les cellules mammaires néoplasiques, et son inhibition arrête la migration dans les cellules cancéreuses du sein. L'expression de l'annexine A3 dans le carcinome du sein humain était étroitement corrélée à la taille de la tumeur et aux métastases des ganglions lymphatiques axillaires. Les taux sériques élevés de protéine ANXA3 étaient dus à sa sécrétion accrue des cellules mammaires néoplasiques dans la circulation systémique. Il existe une corrélation inverse entre l'expression de l'annexine A3 et la survie globale des patientes atteintes d'un cancer du sein. De plus, l'annexine A3 pourrait être un nouveau marqueur pronostique potentiel pour les patientes atteintes d'un cancer du sein et est impliquée dans la régulation de l'apoptose en affectant l'équilibre Bcl-2/Bax. Il favorise la transcription du gène anti-apoptotique Bcl-2 et régule à la baisse le gène pro-apoptotique BAX.