Rola Sorcin i Annexin A3 u pacjentów z rakiem piersi

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym kobiet na świecie. Pomimo postępów w diagnostyce i leczeniu nowotworów w ostatnich latach, tradycyjne metody leczenia (radioterapia, chemioterapia i hormonoterapia) są zawsze ograniczone opornością niektórych komórek nowotworowych, co zmusza badaczy do dalszych poszukiwań nowych podejść i celów terapeutycznych. Rozpuszczalne białko wiążące wapń związane z opornością (Sorcin) jest białkiem wiążącym wapń ręki penta-EF, które uczestniczy w regulacji homeostazy wapnia w komórkach i ma masę cząsteczkową 22 kDa. Ręka EF jest powszechnym motywem strukturalnym helisa-pętla-helisa używanym przez białka do wiązania wapnia. Większość białek jest wyposażona w parzystą liczbę rąk EF, które są zwykle sparowane strukturalnie i funkcjonalnie. Rodzina penta-EF hand (PEF) obejmuje sorcynę, kalpainy, białko zaprogramowanej śmierci komórkowej 6 (PDCD6), peflinę i grankalcynę.

Wysoki poziom sorcyny reguluje kanały wapniowe i wymienniki zlokalizowane w błonie plazmatycznej i siateczce endo/sarkoplazmatycznej (ER/SR) oraz pozwala na utrzymanie wysokiego poziomu wapnia w ER, zapobiegając stresowi ER i odpowiedzi niezwiniętego białka oraz zwiększa ucieczkę z apoptozy. Wariant 18-kDa sorcyny jest regulowany przez białko związane z receptorem czynnika martwicy nowotworów 1 (TRAP1), mitochondrialne białko antyapoptotyczne regulowane w górę w kilku ludzkich nowotworach, które kontroluje fałdowanie i ekspresję sorcyny. I odwrotnie, wyciszenie sorcyny aktywuje proteazy apoptotyczne, ponieważ kaspaza-3 i kaspaza-12 powoduje poważne defekty w mitozie i cytokinezie, blokuje progresję cyklu komórkowego w mitozie, zwiększa liczbę zaokrąglonych komórek wielojądrzastych i indukuje apoptozę i śmierć komórki przesuwając równowagę między życiem komórki i śmierć komórek w kierunku proliferacji w komórkach nowotworowych MDR z nadekspresją sorcyny.

Sorcin ulega silnej ekspresji w sercu, mózgu i piersi oraz nadekspresji w wielu komórkach rakowych. Gen sorcyny (SRI) obejmuje około 21,9 kb ludzkiego genomowego DNA. Gen znajduje się w chromosomie 7q21. Gen sorcyny znajduje się w tym samym amplikonie, co inne geny zaangażowane w oporność na chemioterapeutyki w komórkach nowotworowych (oporność wielolekowa, MDR), takie jak transportery kasety wiążącej ATP (ABC) ABCB4 i ABCB1 (Mdr1 lub P-glikoproteina 1) .

Aneksyny to rodzina białek wewnątrzkomórkowych, które wiążą fosfolipidy błonowe w sposób zależny od stężenia wapnia. Ludzki genom koduje 12 różnych aneksyn różniących się ekspresją i rozmieszczeniem w tkankach. Niektóre z nich są wszechobecne (A1, A2, A5, A6 i A7), podczas gdy inne są selektywne (A3, A8, A9, A10 i A13). Kilka aneksyn odgrywa ważną rolę podczas progresji nowotworu. Jednak niewiele wiadomo na temat implikacji klinicznych i funkcji biologicznych aneksyny A3 (ANXA3) w raku piersi. ANXA3 odgrywa rolę w różnicowaniu komórek, migracji komórek, regulacji immunologicznej.

Gen ANXA3 znajduje się na ludzkim chromosomie 4q13-q22 i koduje białko o 323 resztach aminokwasowych. Aneksyna A3 uczestniczy w różnych procesach biologicznych związanych z nowotworem, w tym w inicjacji nowotworu, progresji, przerzutach i jest związana z opornością na chemioterapię.

ANXA3 jest wyrażany i wydzielany przez nowotworowe komórki sutka, a jego hamowanie zatrzymuje migrację w komórkach raka piersi. Ekspresja aneksyny A3 w ludzkim raku piersi ściśle korelowała z wielkością guza i przerzutami do węzłów chłonnych pachowych. Podwyższony poziom białka ANXA3 w surowicy był spowodowany jego zwiększoną sekrecją z komórek nowotworowych piersi do krążenia ogólnoustrojowego. Istnieje odwrotna korelacja między ekspresją aneksyny A3 a całkowitym przeżyciem pacjentek z rakiem piersi. Ponadto aneksyna A3 może być nowym i potencjalnym markerem prognostycznym dla pacjentów z rakiem piersi i bierze udział w regulacji apoptozy poprzez wpływ na równowagę Bcl-2/Bax. Promuje transkrypcję antyapoptotycznego genu Bcl-2 i obniża poziom proapoptotycznego genu BAX.