Ruolo della sorcina e dell'annessina A3 nei pazienti con carcinoma mammario

Il cancro al seno è la neoplasia femminile più comune al mondo. Nonostante i progressi nella diagnosi e nel trattamento del cancro negli ultimi anni, i trattamenti tradizionali (radioterapia, chemioterapia e terapia ormonale) sono sempre limitati dalla resistenza di alcune cellule tumorali, costringendo così i ricercatori a continuare a cercare nuovi approcci e obiettivi terapeutici. La proteina legante il calcio correlata alla resistenza solubile (Sorcin) è una proteina legante il calcio della mano penta-EF, che partecipa alla regolazione dell'omeostasi del calcio nelle cellule e ha una massa molecolare di 22 kDa. La mano EF è un comune motivo strutturale elica-loop-elica utilizzato dalle proteine ​​per legare il calcio. La maggior parte delle proteine ​​è dotata di un numero pari di mani EF, che di solito sono accoppiate strutturalmente e funzionalmente. La famiglia della mano penta-EF (PEF) comprende sorcina, calpaina, proteina 6 per la morte cellulare programmata (PDCD6), peflina e grancalcina.

Un alto livello di sorcina regola i canali del calcio e gli scambiatori situati sulla membrana plasmatica e nel reticolo endo/sarcoplasmatico (ER/SR) e consente di mantenere alti livelli di calcio nell'ER, prevenendo lo stress dell'ER e la risposta proteica dispiegata, e aumenta la fuga dall'apoptosi. La variante da 18 kDa di sorcina è regolata dalla proteina 1 associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAP1), una proteina mitocondriale anti-apoptotica sovraregolata in diversi tumori umani che controlla il ripiegamento e l'espressione di sorcina. Al contrario, il silenziamento della sorcina attiva le proteasi apoptotiche poiché la caspasi-3 e la caspasi-12 determinano gravi difetti nella mitosi e nella citocinesi, blocca la progressione del ciclo cellulare nella mitosi, aumenta il numero di cellule polinucleate arrotondate e induce l'apoptosi e la morte cellulare spostando l'equilibrio tra la vita cellulare e la morte cellulare verso la proliferazione nelle cellule tumorali MDR che sovraesprimono sorcina.

La sorcina è altamente espressa nel cuore, nel cervello e nella mammella e sovraespressa in molte cellule tumorali. Il gene per la sorcina (SRI) si estende su circa 21,9 kb di DNA genomico umano. Il gene si trova nel cromosoma 7q21. Il gene della sorcina si trova nello stesso amplicone di altri geni coinvolti nella resistenza ai chemioterapici nelle cellule tumorali (resistenza multifarmaco, MDR) come i trasportatori della cassetta di legame dell'ATP (ABC) ABCB4 e ABCB1 (Mdr1 o P-glicoproteina 1) .

Le annessine sono una famiglia di proteine ​​intracellulari che legano i fosfolipidi di membrana in modo dipendente dalla concentrazione di calcio. Il genoma umano codifica per 12 diverse annessine che variano nell'espressione e nella distribuzione all'interno dei tessuti. Alcuni di questi sono espressi in modo ubiquitario (A1, A2, A5, A6 e A7), mentre altri sono selettivi (A3, A8, A9, A10 e A13). Diverse annessine svolgono un ruolo importante durante la progressione del tumore. Tuttavia, si sa poco sulle implicazioni cliniche e sulle funzioni biologiche dell'annessina A3 (ANXA3) nel carcinoma mammario. ANXA3 ha un ruolo nella differenziazione cellulare, migrazione cellulare, regolazione immunitaria.

Il gene ANXA3 si trova sul cromosoma umano 4q13-q22 e codifica per una proteina di 323 residui di aminoacidi. L'annessina A3 partecipa a vari processi biologici associati al tumore, tra cui l'inizio del tumore, la progressione, la metastasi ed è associata alla resistenza alla chemioterapia.

L'ANXA3 è espresso e secreto dalle cellule mammarie neoplastiche e la sua inibizione arresta la migrazione nelle cellule del cancro al seno. L'espressione dell'annessina A3 nel carcinoma mammario umano era strettamente correlata alla dimensione del tumore e alle metastasi linfonodali ascellari. Livelli sierici elevati di proteina ANXA3 erano dovuti alla sua aumentata secrezione dalle cellule mammarie neoplastiche nella circolazione sistemica. Esiste una correlazione inversa tra l'espressione dell'annessina A3 e la sopravvivenza complessiva delle pazienti con carcinoma mammario. Inoltre, l'annessina A3 potrebbe essere un nuovo e potenziale marcatore prognostico per i pazienti con carcinoma mammario ed è coinvolta nella regolazione dell'apoptosi influenzando l'equilibrio Bcl-2/Bax. Promuove la trascrizione del gene anti-apoptotico Bcl-2 e sottoregola il gene proapoptotico BAX.