Papel da sorcina e anexina A3 em pacientes com câncer de mama

O câncer de mama é a neoplasia feminina mais comum em todo o mundo. Apesar dos avanços no diagnóstico e tratamento do câncer nos últimos anos, os tratamentos tradicionais (radioterapia, quimioterapia e hormonioterapia) sempre são limitados pela resistência de algumas células tumorais, obrigando os pesquisadores a continuarem em busca de novas abordagens e alvos terapêuticos. A proteína ligante de cálcio relacionada à resistência solúvel (Sorcin) é uma proteína ligante de cálcio penta-EF mão, que participa da regulação da homeostase do cálcio nas células e tem massa molecular de 22 kDa. A mão EF é um motivo estrutural hélice-laço-hélice comum usado por proteínas para ligar o cálcio. A maioria das proteínas é dotada de um número par de mãos EF, que geralmente são pareadas estrutural e funcionalmente. A família da mão penta-EF (PEF) inclui sorcina, calpaínas, proteína de morte celular programada 6 (PDCD6), peflina e grancalcina.

A alta sorcina regula os canais e trocadores de cálcio localizados na membrana plasmática e no retículo endo/sarcoplasmático (ER/SR) e permite que altos níveis de cálcio no RE sejam mantidos, evitando o estresse do RE e a resposta de proteínas desdobradas e aumentando o escape da apoptose. A variante de 18 kDa da sorcina é regulada pela proteína 1 associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAP1), uma proteína mitocondrial anti-apoptótica regulada positivamente em vários tumores humanos que controla o dobramento e a expressão da sorcina. Por outro lado, o silenciamento da sorcina ativa proteases apoptóticas como caspase-3 e caspase-12 resulta em grandes defeitos na mitose e citocinese, bloqueia a progressão do ciclo celular na mitose, aumenta o número de células polinucleadas arredondadas e induz a apoptose e morte celular alterando o equilíbrio entre a vida celular e morte celular para a proliferação em células de câncer MDR superexpressando sorcina.

A sorcina é altamente expressa no coração, cérebro e mama e superexpressa em muitas células cancerígenas. O gene para sorcina (SRI) abrange cerca de 21,9 kb de DNA genômico humano. O gene está localizado no cromossomo 7q21. O gene Sorcin está no mesmo amplicon que outros genes envolvidos na resistência a quimioterápicos em células cancerígenas (resistência a múltiplas drogas, MDR), como os transportadores de cassete de ligação de ATP (ABC) ABCB4 e ABCB1 (Mdr1 ou P-glicoproteína 1) .

Anexinas são uma família de proteínas intracelulares que se ligam a fosfolipídios de membrana de maneira dependente da concentração de cálcio. O genoma humano codifica 12 anexinas diferentes, variando em expressão e distribuição nos tecidos. Alguns deles são expressos de forma ubíqua (A1, A2, A5, A6 e A7), enquanto outros são seletivos (A3, A8, A9, A10 e A13). Várias anexinas desempenham papéis importantes durante a progressão do tumor. No entanto, pouco se sabe sobre as implicações clínicas e funções biológicas da Anexina A3 (ANXA3) no câncer de mama. ANXA3 tem um papel na diferenciação celular, migração celular, regulação imunológica.

O gene ANXA3 está localizado no cromossomo humano 4q13-q22 e codifica uma proteína de 323 resíduos de aminoácidos. A anexina A3 participa de vários processos biológicos associados a tumores, incluindo iniciação, progressão, metástase e está associada à resistência à quimioterapia.

O ANXA3 é expresso e secretado por células mamárias neoplásicas e sua inibição interrompe a migração em células de câncer de mama. A expressão da anexina A3 no carcinoma da mama humano está estreitamente correlacionada com o tamanho do tumor e a metástase dos gânglios linfáticos axilares. Os níveis séricos elevados da proteína ANXA3 foram devidos à sua secreção aumentada das células neoplásicas da mama para a circulação sistêmica. Existe correlação inversa entre a expressão de anexina A3 e a sobrevida global de pacientes com câncer de mama. Além disso, a anexina A3 pode ser um novo e potencial marcador de prognóstico para pacientes com câncer de mama e está envolvida na regulação da apoptose, afetando o equilíbrio Bcl-2/Bax. Promovem a transcrição do gene anti-apoptótico Bcl-2 e regulam negativamente o gene pró-apoptótico BAX.