Rolle von Sorcin und Annexin A3 bei Brustkrebspatientinnen

Brustkrebs ist weltweit die häufigste bösartige Erkrankung bei Frauen. Trotz Fortschritten in der Krebsdiagnose und -behandlung in den letzten Jahren sind traditionelle Behandlungen (Strahlentherapie, Chemotherapie und Hormontherapie) immer durch die Resistenz einiger Tumorzellen begrenzt, was die Forscher dazu zwingt, weiterhin nach neuen therapeutischen Ansätzen und Zielen zu suchen. Lösliches resistenzbezogenes Calcium-bindendes Protein (Sorcin) ist ein Penta-EF-Hand-Calcium-bindendes Protein, das an der Regulierung der Calcium-Homöostase in Zellen beteiligt ist und eine Molekülmasse von 22 kDa hat. Die EF-Hand ist ein häufiges Helix-Loop-Helix-Strukturmotiv, das von Proteinen verwendet wird, um Calcium zu binden. Die meisten Proteine ​​sind mit einer geraden Anzahl von EF-Händen ausgestattet, die normalerweise strukturell und funktionell gepaart sind. Die Familie der Penta-EF-Hand (PEF) umfasst Sorcin, Calpaine, das programmierte Zelltodprotein 6 (PDCD6), Peflin und Grancalcin.

Ein hoher Sorcin-Gehalt reguliert die Calciumkanäle und -austauscher, die sich an der Plasmamembran und am endo-/sarkoplasmatischen Retikulum (ER/SR) befinden, und ermöglicht die Aufrechterhaltung hoher Calciumspiegel im ER, wodurch ER-Stress und die entfaltete Proteinantwort verhindert und das Entweichen erhöht wird von der Apoptose. Die 18-kDa-Variante von Sorcin wird durch das Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-assoziierte Protein 1 (TRAP1) reguliert, ein mitochondriales anti-apoptotisches Protein, das in mehreren menschlichen Tumoren hochreguliert ist und die Faltung und Expression von Sorcin kontrolliert. Umgekehrt aktiviert Sorcin-Silencing apoptotische Proteasen, da Caspase-3 und Caspase-12 zu größeren Defekten in Mitose und Zytokinese führen, das Fortschreiten des Zellzyklus in der Mitose blockieren, die Anzahl abgerundeter vielkerniger Zellen erhöhen und Apoptose und Zelltod induzieren, wodurch das Gleichgewicht zwischen dem Zellleben verschoben wird und Zelltod in Richtung Proliferation in MDR-Krebszellen, die Sorcin überexprimieren.

Sorcin wird im Herzen, im Gehirn und in der Brust stark exprimiert und in vielen Krebszellen überexprimiert. Das Gen für Sorcin (SRI) umfasst etwa 21,9 kb menschlicher genomischer DNA. Das Gen befindet sich auf Chromosom 7q21. Das Sorcin-Gen befindet sich im selben Amplikon wie andere Gene, die an der Resistenz gegen Chemotherapeutika in Krebszellen (Multidrug Resistance, MDR) beteiligt sind, wie die ATP-Bindungskassetten (ABC)-Transporter ABCB4 und ABCB1 (Mdr1 oder P-Glykoprotein 1). .

Annexine sind eine Familie von intrazellulären Proteinen, die Membran-Phospholipide in Abhängigkeit von der Calciumkonzentration binden. Das menschliche Genom kodiert für 12 verschiedene Annexine, die sich in Expression und Verteilung innerhalb der Gewebe unterscheiden. Einige davon werden ubiquitär exprimiert (A1, A2, A5, A6 und A7), während andere selektiv sind (A3, A8, A9, A10 und A13). Mehrere Annexine spielen eine wichtige Rolle während der Tumorprogression. Über die klinischen Implikationen und biologischen Funktionen von Annexin A3 (ANXA3) bei Brustkrebs ist jedoch wenig bekannt. ANXA3 spielt eine Rolle bei der Zelldifferenzierung, Zellmigration und Immunregulation.

Das ANXA3-Gen befindet sich auf dem menschlichen Chromosom 4q13-q22 und codiert ein Protein mit 323 Aminosäureresten. Annexin A3 ist an verschiedenen tumorassoziierten biologischen Prozessen beteiligt, einschließlich Tumorinitiation, -progression, -metastasierung und ist mit Chemotherapieresistenz verbunden.

ANXA3 wird von neoplastischen Brustzellen exprimiert und sezerniert, und seine Hemmung stoppt die Migration in Brustkrebszellen. Die Expression von Annexin A3 im menschlichen Brustkarzinom korrelierte eng mit der Tumorgröße und der Metastasierung der axillären Lymphknoten. Erhöhte Serumspiegel des ANXA3-Proteins waren auf seine erhöhte Sekretion von neoplastischen Brustzellen in den systemischen Kreislauf zurückzuführen. Es besteht eine umgekehrte Korrelation zwischen der Expression von Annexin A3 und dem Gesamtüberleben von Brustkrebspatientinnen. Darüber hinaus könnte Annexin A3 ein neuer und potenzieller Prognosemarker für Patientinnen mit Brustkrebs sein und ist an der Regulierung der Apoptose beteiligt, indem es das Bcl-2/Bax-Gleichgewicht beeinflusst. Es fördert die Transkription des anti-apoptotischen Gens Bcl-2 und reguliert das pro-apoptotische Gen BAX herunter.