Rollen til Sorcin og Annexin A3 i brystkreftpasienter

Brystkreft er den vanligste kvinnelige maligniteten på verdensbasis. Til tross for fremskritt innen kreftdiagnose og behandling de siste årene, er tradisjonelle behandlinger (strålebehandling, kjemoterapi og hormonbehandling) alltid begrenset av motstanden til enkelte tumorceller, og tvinger dermed forskere til å fortsette å lete etter nye terapeutiske tilnærminger og mål. Løselig resistensrelatert kalsiumbindende protein (Sorcin) er et penta-EF håndkalsiumbindende protein, som deltar i reguleringen av kalsiumhomeostase i celler og har en molekylmasse på 22 kDa. EF-hånden er et vanlig helix-loop-helix strukturelt motiv som brukes av proteiner for å binde kalsium. De fleste proteiner er utstyrt med et jevnt antall EF-hender, som vanligvis er strukturelt og funksjonelt sammenkoblet. Penta-EF hånd (PEF) familien inkluderer sorcin, calpains, programmert celledødsprotein 6 (PDCD6), peflin og grancalcin.

Høy sorcin regulerer kalsiumkanalene og utvekslerne lokalisert ved plasmamembranen og ved endo/sarkoplasmatisk retikulum (ER/SR) og lar høye nivåer av kalsium i ER opprettholdes, forhindrer ER-stress og den utfoldede proteinresponsen, og øker rømning fra apoptose. 18-kDa-varianten av sorcin er regulert av Tumor necrosis factor receptor-associated protein 1 (TRAP1), et mitokondrielt anti-apoptotisk protein oppregulert i flere humane svulster som kontrollerer sorcinfolding og ekspresjon. Omvendt aktiverer sorcin-demping apoptotiske proteaser ettersom caspase-3 og caspase-12 resulterer i store defekter i mitose og cytokinese, blokkerer cellesyklusprogresjon i mitose, øker antallet avrundede polynukleerte celler og induserer apoptose og celledød som skifter mellom cellelivslikevekten. og celledød mot spredning i MDR-kreftceller som overuttrykker sorcin.

Sorcin er sterkt uttrykt i hjertet, hjernen og brystet og overuttrykt i mange kreftceller. Genet for sorcin (SRI) spenner over omtrent 21,9 kb av humant genomisk DNA. Genet er lokalisert i kromosom 7q21. Sorcin-genet er i samme amplikon som andre gener involvert i resistens mot kjemoterapeutika i kreftceller (multi-medikamentresistens, MDR) slik som ATP-bindende kassett (ABC) transportørene ABCB4 og ABCB1 (Mdr1 eller P-glykoprotein 1) .

Annexiner er en familie av intracellulære proteiner som binder membranfosfolipider på en kalsiumkonsentrasjonsavhengig måte. Det menneskelige genomet koder for 12 forskjellige anneksiner som varierer i uttrykk og distribusjon i vevene. Noen av disse er allestedsnærværende uttrykt (A1, A2, A5, A6 og A7), mens noen er selektive (A3, A8, A9, A10 og A13). Flere anneksiner spiller viktige roller under tumorprogresjon. Imidlertid er lite kjent om de kliniske implikasjonene og biologiske funksjonene til Annexin A3 (ANXA3) ved brystkreft. ANXA3 har en rolle i celledifferensiering, cellemigrasjon, immunregulering.

ANXA3-genet er lokalisert på humant kromosom 4q13-q22 og koder for et protein med 323 aminosyrerester. Annexin A3 deltar i ulike tumorassosierte biologiske prosesser, inkludert tumorinitiering, progresjon, metastaser og er assosiert med kjemoterapiresistens.

ANXA3 uttrykkes og skilles ut av neoplastiske brystceller, og hemmingen stopper migrasjon i brystkreftceller. Uttrykket av Annexin A3 i humant brystkarsinom var nært korrelert med tumorstørrelse og aksillær lymfeknutemetastase. Forhøyede serumnivåer av ANXA3-protein skyldtes dets økte sekresjon fra neoplastiske brystceller inn i den systemiske sirkulasjonen. Det er omvendt korrelasjon mellom Annexin A3-ekspresjon og total overlevelse av brystkreftpasienter. Dessuten kan Annexin A3 være en ny og potensiell prognostisk markør for pasienter med brystkreft og er involvert i å regulere apoptose ved å påvirke Bcl-2/Bax-balansen. Det fremmer transkripsjonen av det anti-apoptotiske genet Bcl-2 og nedregulerer det proapoptotiske genet BAX.