Роль сорцина и аннексина А3 у больных раком молочной железы

Рак молочной железы является наиболее распространенным женским злокачественным новообразованием во всем мире. Несмотря на успехи в диагностике и лечении рака в последние годы, традиционные методы лечения (лучевая терапия, химиотерапия и гормональная терапия) всегда ограничены резистентностью некоторых опухолевых клеток, что вынуждает исследователей продолжать искать новые терапевтические подходы и мишени. Растворимый кальций-связывающий белок, связанный с резистентностью (Sorcin), представляет собой пента-EF ручной кальций-связывающий белок, который участвует в регуляции гомеостаза кальция в клетках и имеет молекулярную массу 22 кДа. EF-рука — это обычный структурный мотив спираль-петля-спираль, используемый белками для связывания кальция. Большинство белков наделены четным числом EF-рук, которые обычно структурно и функционально спарены. Семейство пента-EF для рук (PEF) включает сорцин, кальпаины, белок 6 запрограммированной гибели клеток (PDCD6), пефлин и гранкальцин.

Высокое содержание сорцина регулирует кальциевые каналы и обменники, расположенные на плазматической мембране и в эндо/саркоплазматическом ретикулуме (ER/SR), и позволяет поддерживать высокий уровень кальция в ER, предотвращая стресс ER и реакцию развернутого белка, а также увеличивает ускользание от апоптоза. Вариант сорцина массой 18 кДа регулируется белком 1, ассоциированным с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP1), митохондриальным антиапоптотическим белком, активность которого в некоторых опухолях человека повышается, и который контролирует укладку и экспрессию сорцина. И наоборот, молчание сорцина активирует апоптотические протеазы, поскольку каспаза-3 и каспаза-12 приводят к серьезным дефектам митоза и цитокинеза, блокируют прогрессирование клеточного цикла в митозе, увеличивают количество округлых многоядерных клеток и вызывают апоптоз и гибель клеток, сдвигая равновесие между клеточной жизнью. и гибель клеток в направлении пролиферации в раковых клетках с МЛУ, сверхэкспрессирующих сорцин.

Сорцин высоко экспрессируется в сердце, мозге и молочной железе и сверхэкспрессируется во многих раковых клетках. Ген сорцина (SRI) занимает около 21,9 т.п.о. геномной ДНК человека. Ген расположен в хромосоме 7q21. Ген сорцина находится в том же ампликоне, что и другие гены, участвующие в устойчивости раковых клеток к химиотерапевтическим препаратам (множественная лекарственная устойчивость, MDR), такие как переносчики АТФ-связывающей кассеты (ABC) ABCB4 и ABCB1 (Mdr1 или P-гликопротеин 1). .

Аннексины представляют собой семейство внутриклеточных белков, которые связывают мембранные фосфолипиды в зависимости от концентрации кальция. Геном человека кодирует 12 различных аннексинов, различающихся по экспрессии и распределению в тканях. Некоторые из них экспрессируются повсеместно (А1, А2, А5, А6 и А7), тогда как некоторые являются селективными (А3, А8, А9, А10 и А13). Некоторые аннексины играют важную роль во время опухолевой прогрессии. Однако мало что известно о клинических последствиях и биологических функциях аннексина А3 (ANXA3) при раке молочной железы. ANXA3 играет роль в дифференцировке клеток, миграции клеток, иммунной регуляции.

Ген ANXA3 расположен на хромосоме человека 4q13-q22 и кодирует белок из 323 аминокислотных остатков. Аннексин А3 участвует в различных биологических процессах, связанных с опухолью, включая инициацию опухоли, прогрессирование, метастазирование и связан с резистентностью к химиотерапии.

ANXA3 экспрессируется и секретируется неопластическими клетками молочной железы, и его ингибирование останавливает миграцию клеток рака молочной железы. Экспрессия аннексина А3 в карциноме молочной железы человека тесно коррелирует с размером опухоли и метастазами в подмышечные лимфатические узлы. Повышенные уровни белка ANXA3 в сыворотке были обусловлены его повышенной секрецией опухолевыми клетками молочной железы в системный кровоток. Существует обратная корреляция между экспрессией аннексина А3 и общей выживаемостью пациентов с раком молочной железы. Более того, аннексин А3 может быть новым и потенциальным прогностическим маркером для пациентов с раком молочной железы и участвует в регуляции апоптоза, влияя на баланс Bcl-2/Bax. Он способствует транскрипции антиапоптотического гена Bcl-2 и подавляет проапоптотический ген BAX.