Papel de la sorcina y la anexina A3 en pacientes con cáncer de mama

El cáncer de mama es la neoplasia maligna femenina más común en todo el mundo. A pesar de los avances en el diagnóstico y tratamiento del cáncer en los últimos años, los tratamientos tradicionales (radioterapia, quimioterapia y hormonoterapia) siempre están limitados por la resistencia de algunas células tumorales, lo que obliga a los investigadores a seguir buscando nuevos enfoques y dianas terapéuticas. La proteína fijadora de calcio relacionada con la resistencia soluble (Sorcin) es una proteína fijadora de calcio de mano penta-EF, que participa en la regulación de la homeostasis del calcio en las células y tiene una masa molecular de 22 kDa. La mano EF es un motivo estructural hélice-bucle-hélice común utilizado por proteínas para unir calcio. La mayoría de las proteínas están dotadas de un número par de manos EF, que suelen estar emparejadas estructural y funcionalmente. La familia penta-EF hand (PEF) incluye sorcina, calpaínas, proteína de muerte celular programada 6 (PDCD6), peflin y grancalcina.

La sorcina alta regula los canales de calcio y los intercambiadores ubicados en la membrana plasmática y en el retículo endo/sarcoplásmico (ER/SR) y permite mantener altos niveles de calcio en el ER, evitando el estrés del ER y la respuesta de proteínas desplegadas, y aumenta el escape. de la apoptosis. La variante de sorcina de 18 kDa está regulada por la proteína 1 asociada al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAP1), una proteína antiapoptótica mitocondrial regulada positivamente en varios tumores humanos que controla el plegamiento y la expresión de la sorcina. Por el contrario, el silenciamiento de la sorcina activa las proteasas apoptóticas como la caspasa-3 y la caspasa-12, lo que provoca defectos importantes en la mitosis y la citocinesis, bloquea la progresión del ciclo celular en la mitosis, aumenta el número de células polinucleadas redondeadas e induce la apoptosis y la muerte celular, cambiando el equilibrio entre la vida celular. y muerte celular hacia la proliferación en células cancerosas MDR que sobreexpresan sorcina.

La sorcina se expresa en gran medida en el corazón, el cerebro y las mamas y se sobreexpresa en muchas células cancerosas. El gen de la sorcina (SRI) abarca aproximadamente 21,9 kb de ADN genómico humano. El gen se encuentra en el cromosoma 7q21. El gen de la sorcina se encuentra en el mismo amplicón que otros genes implicados en la resistencia a los quimioterapéuticos en las células cancerosas (resistencia a múltiples fármacos, MDR), como los transportadores ABCB4 y ABCB1 (Mdr1 o P-glucoproteína 1) del casete de unión a ATP (ABC) .

Las anexinas son una familia de proteínas intracelulares que se unen a los fosfolípidos de la membrana de manera dependiente de la concentración de calcio. El genoma humano codifica para 12 anexinas diferentes que varían en expresión y distribución dentro de los tejidos. Algunos de estos se expresan de forma ubicua (A1, A2, A5, A6 y A7), mientras que otros son selectivos (A3, A8, A9, A10 y A13). Varias anexinas juegan papeles importantes durante la progresión del tumor. Sin embargo, se sabe poco sobre las implicaciones clínicas y las funciones biológicas de la anexina A3 (ANXA3) en el cáncer de mama. ANXA3 tiene un papel en la diferenciación celular, la migración celular, la regulación inmune.

El gen ANXA3 se encuentra en el cromosoma humano 4q13-q22 y codifica una proteína de 323 residuos de aminoácidos. La anexina A3 participa en varios procesos biológicos asociados con el tumor, incluida la iniciación del tumor, la progresión, la metástasis y está asociada con la resistencia a la quimioterapia.

ANXA3 es expresado y secretado por células mamarias neoplásicas, y su inhibición detiene la migración en células de cáncer de mama. La expresión de la anexina A3 en el carcinoma de mama humano se correlacionó estrechamente con el tamaño del tumor y la metástasis en los ganglios linfáticos axilares. Los niveles séricos elevados de la proteína ANXA3 se debieron a su mayor secreción de las células mamarias neoplásicas a la circulación sistémica. Existe una correlación inversa entre la expresión de la anexina A3 y la supervivencia general de las pacientes con cáncer de mama. Además, la anexina A3 podría ser un marcador de pronóstico novedoso y potencial para pacientes con cáncer de mama y participa en la regulación de la apoptosis al afectar el equilibrio Bcl-2/Bax. Promueve la transcripción del gen antiapoptótico Bcl-2 y regula a la baja el gen proapoptótico BAX.