De rol van Sorcin en Annexin A3 bij borstkankerpatiënten

Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende maligniteit bij vrouwen. Ondanks de vooruitgang in de diagnose en behandeling van kanker in de afgelopen jaren, worden traditionele behandelingen (radiotherapie, chemotherapie en hormoontherapie) altijd beperkt door de weerstand van sommige tumorcellen, waardoor onderzoekers gedwongen worden om te blijven zoeken naar nieuwe therapeutische benaderingen en doelen. Oplosbaar weerstandsgerelateerd calciumbindend eiwit (Sorcin) is een penta-EF hand calciumbindend eiwit, dat deelneemt aan de regulatie van calciumhomeostase in cellen en een moleculaire massa heeft van 22 kDa. De EF-hand is een algemeen helix-loop-helix structureel motief dat door eiwitten wordt gebruikt om calcium te binden. De meeste eiwitten zijn begiftigd met een even aantal EF-handen, die meestal structureel en functioneel gepaard zijn. De penta-EF hand (PEF) familie omvat sorcin, calpains, geprogrammeerd celdood eiwit 6 (PDCD6), peflin en grancalcin.

Hoog sorbinegehalte reguleert de calciumkanalen en uitwisselaars die zich bij het plasmamembraan en bij het endo/sarcoplasmatisch reticulum (ER/SR) bevinden en zorgt ervoor dat hoge niveaus van calcium in het ER worden gehandhaafd, waardoor ER-stress en de ongevouwen eiwitrespons worden voorkomen en de ontsnapping wordt vergroot van apoptose. De 18-kDa-variant van sorcine wordt gereguleerd door Tumornecrosefactorreceptor-geassocieerd eiwit 1 (TRAP1), een mitochondriaal anti-apoptotisch eiwit dat wordt opgereguleerd in verschillende menselijke tumoren en dat de vouwing en expressie van sorcine regelt. Omgekeerd activeert sorcin-uitschakeling apoptotische proteasen, aangezien caspase-3 en caspase-12 resulteren in grote defecten in mitose en cytokinese, de voortgang van de celcyclus bij mitose blokkeren, het aantal afgeronde polynucleaire cellen verhogen en apoptose en celdood induceren, waardoor het evenwicht tussen celleven verschuift en celdood in de richting van proliferatie in MDR-kankercellen die sorcin tot overexpressie brengen.

Sorcin komt sterk tot expressie in het hart, de hersenen en de borst en komt tot overexpressie in veel kankercellen. Het gen voor sorcin (SRI) omvat ongeveer 21,9 kb menselijk genomisch DNA. Het gen bevindt zich op chromosoom 7q21. Sorcin-gen bevindt zich in hetzelfde amplicon als andere genen die betrokken zijn bij de resistentie tegen chemotherapeutica in kankercellen (multidrugresistentie, MDR) zoals de ATP-bindingcassette (ABC) transporters ABCB4 en ABCB1 (Mdr1 of P-glycoproteïne 1) .

Annexines zijn een familie van intracellulaire eiwitten die membraanfosfolipiden binden op een calciumconcentratie-afhankelijke manier. Het menselijk genoom codeert voor 12 verschillende annexines die variëren in expressie en distributie binnen de weefsels. Sommige hiervan worden alomtegenwoordig uitgedrukt (A1, A2, A5, A6 en A7), terwijl sommige selectief zijn (A3, A8, A9, A10 en A13). Verschillende annexines spelen een belangrijke rol tijdens tumorprogressie. Er is echter weinig bekend over de klinische implicaties en biologische functies van annexine A3 (ANXA3) bij borstkanker. ANXA3 speelt een rol bij celdifferentiatie, celmigratie, immuunregulatie.

Het ANXA3-gen bevindt zich op menselijk chromosoom 4q13-q22 en codeert voor een eiwit van 323 aminozuurresiduen. Annexine A3 neemt deel aan verschillende tumor-geassocieerde biologische processen, waaronder tumor-initiatie, progressie, metastase en wordt geassocieerd met chemotherapieresistentie.

ANXA3 wordt tot expressie gebracht en uitgescheiden door neoplastische borstcellen, en de remming ervan stopt de migratie in borstkankercellen. De expressie van annexine A3 in menselijk borstcarcinoom was nauw gecorreleerd met tumorgrootte en axillaire lymfekliermetastasen. Verhoogde serumspiegels van ANXA3-eiwit waren te wijten aan de verhoogde secretie van neoplastische borstcellen in de systemische circulatie. Er is een omgekeerde correlatie tussen de expressie van Annexine A3 en de algehele overleving van borstkankerpatiënten. Bovendien zou Annexin A3 een nieuwe en potentiële prognostische marker kunnen zijn voor patiënten met borstkanker en is het betrokken bij het reguleren van apoptose door de Bcl-2/Bax-balans te beïnvloeden. Het bevordert de transcriptie van het anti-apoptotische gen Bcl-2 en reguleert het proapoptotische gen BAX.