Sorsiinin ja anneksiini A3:n rooli rintasyöpäpotilailla

Rintasyöpä on yleisin naisten pahanlaatuinen syöpä maailmanlaajuisesti. Huolimatta syövän diagnosoinnin ja hoidon viime vuosien edistymisestä, perinteisiä hoitoja (sädehoitoa, kemoterapiaa ja hormonihoitoa) rajoittaa aina joidenkin kasvainsolujen vastustuskyky, mikä pakottaa tutkijat jatkamaan uusien terapeuttisten lähestymistapojen ja kohteiden etsimistä. Liukoinen resistenssiin liittyvä kalsiumia sitova proteiini (Sorcin) on penta-EF käden kalsiumia sitova proteiini, joka osallistuu kalsiumin homeostaasin säätelyyn soluissa ja jonka molekyylimassa on 22 kDa. EF-käsi on yleinen helix-loop-helix-rakennemotiivi, jota proteiinit käyttävät kalsiumin sitomiseen. Useimmissa proteiineissa on parillinen määrä EF-käsiä, jotka ovat yleensä rakenteellisesti ja toiminnallisesti parillisia. Penta-EF hand (PEF) -perheeseen kuuluvat sorsiini, kalpaiinit, ohjelmoitu solukuolemaproteiini 6 (PDCD6), pefliini ja grankalsiini.

Korkea sorsiini säätelee plasmakalvolla ja endo/sarkoplasmisessa retikulumissa (ER/SR) sijaitsevia kalsiumkanavia ja -vaihtimia ja mahdollistaa ER/SR:n korkean kalsiumpitoisuuden ylläpitämisen, mikä estää ER-stressiä ja laskostumattoman proteiinivasteen sekä lisää pakoa. apoptoosista. Sorsiinin 18 kDa:n varianttia säätelee tuumorinekroositekijäreseptoriin liittyvä proteiini 1 (TRAP1), mitokondriaalinen anti-apoptoottinen proteiini, joka on lisääntynyt useissa ihmisen kasvaimissa ja joka säätelee sorsiinin laskostumista ja ilmentymistä. Päinvastoin, sorsiinin hiljentäminen aktivoi apoptoottisia proteaaseja, koska kaspaasi-3 ja kaspaasi-12 johtavat suuriin puutteisiin mitoosissa ja sytokineesissä, estää solusyklin etenemisen mitoosissa, lisää pyöristetyn monitumaisten solujen määrää ja indusoi apoptoosia ja solukuolemaa siirtäen tasapainoa solujen elämän välillä. ja solukuolema kohti proliferaatiota MDR-syöpäsoluissa, jotka yliekspressoivat sorsiinia.

Sorsiini ilmentyy voimakkaasti sydämessä, aivoissa ja rinnassa ja yli-ilmenee monissa syöpäsoluissa. Sorsiinin (SRI) geeni kattaa noin 21,9 kb ihmisen genomista DNA:ta. Geeni sijaitsee kromosomissa 7q21. Sorsiinigeeni on samassa amplikonissa kuin muut geenit, jotka osallistuvat syöpäsolujen kemoterapeuttisten aineiden resistenssiin (monilääkeresistenssi, MDR), kuten ATP-sidoskasetin (ABC) kuljettajat ABCB4 ja ABCB1 (Mdr1 tai P-glykoproteiini 1). .

Anneksiinit ovat solunsisäisten proteiinien perhe, joka sitoo kalvon fosfolipidejä kalsiumpitoisuudesta riippuvaisella tavalla. Ihmisen genomi koodaa 12 erilaista anneksiinia, joiden ilmentyminen ja jakautuminen kudoksissa vaihtelee. Jotkut näistä ilmaistaan ​​kaikkialla (A1, A2, A5, A6 ja A7), kun taas jotkut ovat valikoivia (A3, A8, A9, A10 ja A13). Useilla anneksiineilla on tärkeä rooli kasvaimen etenemisen aikana. Anneksiini A3:n (ANXA3) kliinisistä vaikutuksista ja biologisista toiminnoista rintasyövässä tiedetään kuitenkin vähän. ANXA3:lla on rooli solujen erilaistumisessa, solujen migraatiossa ja immuunisäätelyssä.

ANXA3-geeni sijaitsee ihmisen kromosomissa 4q13-q22 ja koodaa 323 aminohappotähteen proteiinia. Anneksiini A3 osallistuu erilaisiin kasvaimeen liittyviin biologisiin prosesseihin, mukaan lukien kasvaimen alkaminen, eteneminen, etäpesäkkeiden muodostuminen, ja se liittyy kemoterapiaresistenssiin.

Neoplastiset rintarauhassolut ekspressoivat ja erittävät ANXA3:a, ja sen esto pysäyttää migraation rintasyöpäsoluissa. Anneksiini A3:n ilmentyminen ihmisen rintasyövässä korreloi läheisesti kasvaimen koon ja kainaloimusolmukkeiden etäpesäkkeiden kanssa. ANXA3-proteiinin kohonneet seerumitasot johtuivat sen lisääntyneestä erittymisestä neoplastisista rintasoluista systeemiseen verenkiertoon. Anneksiini A3:n ilmentymisen ja rintasyöpäpotilaiden kokonaiseloonjäämisen välillä on käänteinen korrelaatio. Lisäksi anneksiini A3 saattaa olla uusi ja mahdollinen prognostinen merkkiaine rintasyöpäpotilaille ja se on osallisena apoptoosin säätelyssä vaikuttamalla Bcl-2/Bax-tasapainoon. Se edistää anti-apoptoottisen geenin Bcl-2 transkriptiota ja vaimentaa proapoptoottista geeniä BAX.