Role Sorcinu a Annexinu A3 u pacientek s rakovinou prsu

Rakovina prsu je celosvětově nejčastějším ženským zhoubným nádorem. Navzdory pokrokům v diagnostice a léčbě rakoviny v posledních letech je tradiční léčba (radioterapie, chemoterapie a hormonální terapie) vždy omezena rezistencí některých nádorových buněk, což nutí výzkumníky nadále hledat nové terapeutické přístupy a cíle. Rozpustný protein vázající vápník (Sorcin) je penta-EF ruční protein vázající vápník, který se účastní regulace homeostázy vápníku v buňkách a má molekulovou hmotnost 22 kDa. EF-ruka je běžný strukturní motiv helix-loop-helix používaný proteiny k vázání vápníku. Většina proteinů je vybavena sudým počtem EF rukou, které jsou obvykle strukturně a funkčně spárovány. Rodina penta-EF hand (PEF) zahrnuje sorcin, calpainy, protein 6 programované buněčné smrti (PDCD6), peflin a grankalcin.

Vysoký sorcin reguluje vápníkové kanály a výměníky umístěné na plazmatické membráně a v endo/sarkoplazmatickém retikulu (ER/SR) a umožňuje udržení vysokých hladin vápníku v ER, zabraňuje stresu ER a rozložené proteinové reakci a zvyšuje únik. z apoptózy. 18-kDa varianta sorcinu je regulována proteinem asociovaným s receptorem faktoru nekrózy nádorů 1 (TRAP1), mitochondriálním antiapoptotickým proteinem upregulovaným v několika lidských nádorech, který řídí skládání a expresi sorcinu. Naopak umlčení sorcinu aktivuje apoptotické proteázy, protože kaspáza-3 a kaspáza-12 má za následek velké defekty v mitóze a cytokinezi, blokuje progresi buněčného cyklu při mitóze, zvyšuje počet zaoblených polynukleárních buněk a indukuje apoptózu a buněčnou smrt, čímž se posouvá rovnováha mezi buněčným životem. a buněčná smrt směrem k proliferaci v MDR rakovinných buňkách nadměrně exprimujících sorcin.

Sorcin je vysoce exprimován v srdci, mozku a prsu a nadměrně exprimován v mnoha rakovinných buňkách. Gen pro sorcin (SRI) pokrývá asi 21,9 kb lidské genomové DNA. Gen se nachází v chromozomu 7q21. Gen Sorcin je ve stejném amplikonu jako jiné geny zapojené do rezistence vůči chemoterapeutikům v rakovinných buňkách (multi-drug resistance, MDR), jako jsou transportéry ATP-binding cassette (ABC) ABCB4 a ABCB1 (Mdr1 nebo P-glykoprotein 1) .

Annexiny jsou rodinou intracelulárních proteinů, které vážou membránové fosfolipidy způsobem závislým na koncentraci vápníku. Lidský genom kóduje 12 různých annexinů lišících se expresí a distribucí v tkáních. Některé z nich jsou všudypřítomné (A1, A2, A5, A6 a A7), zatímco některé jsou selektivní (A3, A8, A9, A10 a A13). Několik anexinů hraje důležitou roli během progrese nádoru. O klinických důsledcích a biologických funkcích Annexinu A3 (ANXA3) u rakoviny prsu je však známo jen málo. ANXA3 má roli v buněčné diferenciaci, buněčné migraci, imunitní regulaci.

Gen ANXA3 se nachází na lidském chromozomu 4q13-q22 a kóduje protein o 323 aminokyselinových zbytcích. Annexin A3 se účastní různých biologických procesů souvisejících s nádorem, včetně iniciace nádoru, progrese, metastázování a je spojen s rezistencí na chemoterapii.

ANXA3 je exprimován a vylučován neoplastickými prsními buňkami a jeho inhibice zastavuje migraci v buňkách rakoviny prsu. Exprese annexinu A3 v lidském karcinomu prsu úzce korelovala s velikostí nádoru a metastázami do axilárních lymfatických uzlin. Zvýšené hladiny proteinu ANXA3 v séru byly způsobeny jeho zvýšenou sekrecí z neoplastických buněk prsu do systémového oběhu. Existuje inverzní korelace mezi expresí Annexinu A3 a celkovým přežitím pacientek s rakovinou prsu. Kromě toho může být Annexin A3 novým a potenciálním prognostickým markerem pro pacienty s rakovinou prsu a podílí se na regulaci apoptózy ovlivněním rovnováhy Bcl-2/Bax. Podporuje transkripci antiapoptotického genu Bcl-2 a downreguluje proapoptotický gen BAX.