Rolle af Sorcin og Annexin A3 i brystkræftpatienter

Brystkræft er den mest almindelige kvindelige malignitet på verdensplan. På trods af fremskridt inden for kræftdiagnose og behandling i de senere år, er traditionelle behandlinger (strålebehandling, kemoterapi og hormonbehandling) altid begrænset af modstanden fra nogle tumorceller, hvilket tvinger forskere til at fortsætte med at lede efter nye terapeutiske tilgange og mål. Opløseligt resistensrelateret calciumbindende protein (Sorcin) er et penta-EF håndcalciumbindende protein, som deltager i reguleringen af ​​calciumhomeostase i celler og har en molekylvægt på 22 kDa. EF-hånden er et almindeligt helix-loop-helix strukturelt motiv, der bruges af proteiner til at binde calcium. De fleste proteiner er udstyret med et lige antal EF-hænder, som normalt er strukturelt og funktionelt parrede. Penta-EF hånd (PEF) familien inkluderer sorcin, calpains, programmeret celledødsprotein 6 (PDCD6), peflin og grancalcin.

Høj sorcin regulerer calciumkanalerne og udvekslerne placeret ved plasmamembranen og ved det endo/sarkoplasmatiske reticulum (ER/SR) og tillader høje niveauer af calcium i ER at opretholdes, hvilket forhindrer ER-stress og det udfoldede proteinrespons og øger escape fra apoptose. 18-kDa-varianten af ​​sorcin er reguleret af Tumor necrosis factor receptor-associated protein 1 (TRAP1), et mitokondrielt anti-apoptotisk protein opreguleret i flere humane tumorer, som kontrollerer sorcinfoldning og ekspression. Omvendt aktiverer sorcin-silencing apoptotiske proteaser, da caspase-3 og caspase-12 resulterer i store defekter i mitose og cytokinese, blokerer cellecyklusprogression i mitose, øger antallet af afrundede polynukleære celler og inducerer apoptose og celledød, der skifter mellem cellelivsligevægten og celledød mod proliferation i MDR-kræftceller, der overudtrykker sorcin.

Sorcin er stærkt udtrykt i hjertet, hjernen og brystet og overudtrykt i mange kræftceller. Genet for sorcin (SRI) spænder over omkring 21,9 kb humant genomisk DNA. Genet er placeret i kromosom 7q21. Sorcin-genet er i samme amplikon som andre gener involveret i resistens over for kemoterapeutika i cancerceller (multi-lægemiddelresistens, MDR) såsom ATP-bindende kassette (ABC) transportører ABCB4 og ABCB1 (Mdr1 eller P-glycoprotein 1) .

Annexiner er en familie af intracellulære proteiner, der binder membranfosfolipider på en calciumkoncentrationsafhængig måde. Det humane genom koder for 12 forskellige annexiner, der varierer i ekspression og fordeling i vævene. Nogle af disse er allestedsnærværende udtrykt (A1, A2, A5, A6 og A7), mens nogle er selektive (A3, A8, A9, A10 og A13). Adskillige annexiner spiller vigtige roller under tumorprogression. Der er dog lidt kendt om de kliniske implikationer og biologiske funktioner af Annexin A3 (ANXA3) i brystkræft. ANXA3 har en rolle i celledifferentiering, cellemigration, immunregulering.

ANXA3-genet er placeret på humant kromosom 4q13-q22 og koder for et protein med 323 aminosyrerester. Annexin A3 deltager i forskellige tumorassocierede biologiske processer, herunder tumorinitiering, progression, metastaser og er forbundet med kemoterapiresistens.

ANXA3 udtrykkes og udskilles af neoplastiske brystceller, og dets hæmning standser migration i brystkræftceller. Ekspressionen af ​​Annexin A3 i humant brystcarcinom var tæt korreleret med tumorstørrelse og aksillær lymfeknudemetastase. Forhøjede serumniveauer af ANXA3-protein skyldtes dets øgede sekretion fra neoplastiske brystceller til det systemiske kredsløb. Der er omvendt sammenhæng mellem Annexin A3-ekspression og den samlede overlevelse af brystkræftpatienter. Desuden kan Annexin A3 være en ny og potentiel prognostisk markør for patienter med brystkræft og er involveret i at regulere apoptose ved at påvirke Bcl-2/Bax balancen. Det fremmer transkriptionen af ​​det anti-apoptotiske gen Bcl-2 og nedregulerer det proapoptotiske gen BAX.