固形腫瘍およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の参加者におけるGSK3368715の初めてのヒト（FTIH）研究

包含基準:

• -参加者は、インフォームドコンセントに署名した時点で、18歳以上である必要があります。
• 次のいずれかの診断;パート1（用量漸増および食事の影響）：組織学的または細胞学的に確認された、転移性または切除不能な固形腫瘍悪性腫瘍の診断;すべての標準治療オプションを受けているか、追加の標準治療オプションを受ける資格がなくなっています。 腫瘍の大きさによって直接測定できる、または他の方法で評価できる評価可能な疾患。 最初の診断から研究への登録まで、いつでも得られた腫瘍組織の生検の利用可能性。 スクリーニング中に得られる新鮮な生検が好ましいが、新鮮な生検が得られない場合は、保存された腫瘍標本でもよい。 PK/PD コホートの参加者の場合、登録には新鮮な生検と治療生検に関する同意が必要です。 パート2（用量拡大）：コホート2Aおよび2B：アーカイブ腫瘍組織の入手可能性、またはMTAPステータスを決定するために新鮮な生検を受ける意欲（アーカイブ腫瘍標本は、によって承認されない限り、治験薬を開始する前の6か月以内に取得されている必要があります研究メディカルモニター）。 ローカル MTAP または Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 2A (CDKN2A) の結果は登録に受け入れられますが、中央検査室で確認する必要があります。 コホート 2A: 組織学的または細胞学的に確認された DLBCL の診断。少なくとも 1 ライン以上 4 ライン以下の前治療後の再発または難治性疾患; Lugano分類によると、少なくとも1つの測定可能な疾患部位。 病変部位は、短軸の測定に関係なく長軸が 1.5 センチメートル (cm) を超えるか、長軸の測定に関係なく短軸が 1.0 cm を超え、2 つの直交する次元で明確に測定可能でなければなりません。 コホート 2B: 膵臓癌: 組織学的または細胞学的に確認された膵臓の腺癌;切除不能、局所進行（ステージ III）、または転移性（ステージ IV）の疾患。 -承認された全身療法の少なくとも1つの前の行の後の再発または難治性疾患; RECIST 1.1ごとに少なくとも1つの測定可能な腫瘍病変。 NSCLC: 組織学的または細胞学的に確認された NSCLC。ステージ IV 疾患;棘皮動物微小管関連タンパク質様 4-未分化リンパ腫キナーゼ (EML4-ALK) 再構成の存在についてテストされています。 -承認された全身療法の少なくとも2つの以前のラインを受け、そのうち1つの療法はプラチナ含有レジメンでなければならないか、抗進行性疾患（PD1）モノクローナル抗体と組み合わせた第一選択のプラチナ含有レジメンに失敗し、2番目の治療を拒否した-研究者がさまざまな治療オプションとその特定の臨床的利点について知らされているにもかかわらず、ラインレジメン;治験責任医師が検討した治療オプションを含むこのインフォームド コンセント ディスカッションの内容は文書化する必要があり、参加者は特定の同意書に署名する必要があります。 RECIST 1.1ごとに少なくとも1つの測定可能な腫瘍病変。 尿路上皮の移行上皮癌：組織学的または細胞学的に確認された尿路上皮（膀胱、尿道、尿管または腎盂）の移行上皮癌（TCC）で、主に（すなわち、組織病理学サンプルの 50% を超える）混合病理を含む) 神経内分泌癌または小細胞癌を除く TCC;切除不能、局所進行（T4b）または転移性（リンパ節または内臓）疾患; -承認された全身療法の少なくとも1つの以前の行の後の再発または難治性疾患; RECIST 1.1ごとに少なくとも1つの測定可能な腫瘍病変。
• -次のように定義された適切な臓器機能：絶対好中球数（ANC）の検査値が1リットルあたり10 ^ 9の1.5倍以上（L）; -固形悪性腫瘍の場合は1デシリットルあたり9グラム以上（g / dL）のヘモグロビン値、非ホジキンリンパ腫の場合は8 g / dL以上のヘモグロビン; >= 100 x 10^9/Lの検査値を有する血小板; -プロトロンビン時間/国際正規化比（PT / INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）の検査値が正常の上限の1.5倍以下（ULN）、参加者が全身性抗凝固療法を受けていない場合（血液学）; -検査値>=2 g/dLのアルブミン、検査値<=1.5倍のULNの総ビリルビン、<=2.5倍ULNの検査値を持つアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（パート1および2）または<5回ULN（パート2のみ）は、文書化された肝転移/腫瘍浸潤（肝臓）を持つ参加者に受け入れられます。 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) 方程式によって計算されたクレアチニンクリアランス、または 24 時間の尿から測定された検査値が 1 分あたり 50 ミリリットル (mL/分) 以上である (腎臓)。心エコー図による正常値の下限 (LLN) (最低 50 パーセント)/マルチゲート (放射性核種) 血管造影 (MUGA)、心電図 (ECG): フリデリシアの式 (QTcF) を使用した補正 QT (QTc) 間隔) 検査値が 450 ミリ秒 (msec) 未満 (心臓)。
• -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。
• 経口投与された薬を飲み込み、保持することができます。
• 女性の参加者は、妊娠中または授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。出産の可能性のある女性 (WOCBP) ではないか、WOCBP であり、避妊に必要な時間に対応する介入期間中および少なくとも 120 日間、失敗率が 1% 未満の非常に効果的な避妊法を使用している研究介入の最後の投与後に、研究介入を排除する（与えられた例[例]、5回の最終半減期）。 治験責任医師は、避妊法の有効性を試験介入の初回投与との関係で評価する必要があります。 WOCBP は、研究介入の初回投与前 7 日以内に、高感度の妊娠検査 (地域の規制で義務付けられている尿) で陰性でなければなりません。 治験責任医師は、病歴、月経歴、および最近の性行為のレビューを担当し、妊娠が早期に発見されなかった女性が含まれるリスクを減らします。 男性参加者は、介入期間中、および研究介入を排除するために必要な時間に対応する少なくとも100日間（たとえば、5回の最終半減期）プラス最後の投与後90日間、以下に同意する場合に参加する資格があります研究介入の: 精子の提供を控える プラス: 異性愛者または同性愛者の性交を、好みの通常のライフスタイルとして控える (長期的かつ永続的に禁欲する) 禁欲を続けることに同意するか、以下に詳述する避妊/バリアの使用に同意する必要がある;男性用コンドームを使用することに同意し、現在妊娠していない出産の可能性のある女性と性交する際にコンドームが壊れたり漏れたりする可能性があるため、女性パートナーが非常に効果的な避妊方法を使用する利点についても通知する必要があります。他の人への射精を可能にする活動に従事するときは、男性用コンドームを使用することに同意してください。
• -署名されたインフォームドコンセントを与えることができます。

除外基準:

• -研究中の疾患以外の悪性腫瘍の病歴。 5年間無病であった参加者、または非黒色腫皮膚がんを完全に切除したか、上皮内がんの治療に成功した病歴のある参加者は適格です。 緩慢または決定的に治療された二次悪性腫瘍の参加者は、治療から5年未満経過していても登録される場合があります。
• 原発性中枢神経系（CNS）腫瘍、多形性膠芽腫（GBM）、症候性または未治療の軟髄膜または脳転移または脊髄圧迫。 1か月以上安定したCNS疾患（連続した画像検査で検証）を有するこれらの状態を以前に治療した参加者、無症候性でコルチコステロイドを使用していない、または少なくとも1か月間コルチコステロイドの安定した用量を使用している参加者 研究1日目は許可されています。 脳転移の安定性は、画像で確認する必要があります。 ガンマナイフ療法で治療された参加者は、手順後の合併症がない限り、手順の2週間後に登録できます/安定しています。
• -重度または制御されていない全身性疾患（例：不安定または代償性のない呼吸器、肝臓、腎臓、心臓病、または臨床的に重大な出血エピソード、または活動性感染症）。
• -重篤および/または不安定な既存の医学的、精神障害、または参加者の安全を妨げる可能性のあるその他の状態、インフォームドコンセントまたは調査手順への遵守を得る、調査官の意見。
• -吸収不良症候群または胃および/または腸の大切除など、吸収を変化させる可能性のある臨床的に重大な胃腸（GI）の異常。
• -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の病歴またはスクリーニング時のHIV検査結果が陽性。
• -B型肝炎表面抗原（HBsAg）の存在またはC型肝炎抗体検査結果が陽性である 研究介入の初回投与に対するスクリーニング。
• 次の心臓の異常のいずれか：制御されていない高血圧。 -急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、および冠動脈形成術またはステント留置術の病歴を含む冠動脈疾患の病歴;心臓ペースメーカーまたは埋め込み型除細動器の存在;房室 (AV) ブロック (無症候性の 2 度タイプ II または 3 度および心疾患に関連する場合または症状がある場合は任意の度数の房室ブロック)、右脚ブロック (RBBB)、左脚ブロック (LBBB)、および任意の束性ヘミブロック;スクリーニングまたはベースラインでのQRS間隔が110ミリ秒を超える; -症候性または持続性不整脈（過去または現在）のある参加者。これには、心房細動、心房粗動、心室頻拍、心室細動、上室頻拍が含まれますが、これらに限定されません。現在または過去のうっ血性心不全; -心エコー検査のスクリーニングで、左室駆出率が制度上の正常下限を下回っている証拠。 -スクリーニング時の心エコー検査での重大な構造的心疾患の証拠（重症度が「軽度」を超える弁膜症を含む）;心臓トロポニン > スクリーニング時の参照範囲の上限。
• -14日以内または4半減期のいずれか長い方以内の局所または全身抗腫瘍療法または治験中の抗がん剤による治療 治験薬投与開始前の最大28日間のウォッシュアウト期間。 ビカルタミドなどの前立腺癌に対する抗アンドロゲン療法は、GSK3368715 の初回投与の 28 日前に中止する必要があります。 エンザルタミドやアビラテロンなどの二次ホルモン療法は、登録の 14 日前に中止する必要があります。 前立腺がんの参加者は、黄体形成ホルモン放出ホルモン (LHRH) アゴニストまたはアンタゴニストおよび/または低用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロン (1 日あたり最大 10 ミリグラム [mg/日]) を引き続き使用することができます。 ニトロ尿素とマイトマイシン C は、GSK3368715 の初回投与前 42 日以内に中止する必要があります。
• 同種造血幹細胞移植。
• 以前の抗がん療法による毒性は、ベースラインまたは国立がん研究所 (NCI) CTCAE V5.0 に解決されていません。 研究介入開始時のグレード1以下（疲労および脱毛症[どのグレードでも許容される]および末梢神経障害[グレード2以下でなければならない]を除く）。
• 大手術（すなわち 全身麻酔を必要とする）スクリーニング前3週間以内、または大手術から完全に回復していない、または研究参加中に計画された大手術。 局所麻酔下での計画的な外科手術は許可されています。
• 以前の臓器移植。
• 同時抗凝固療法。 低分子ヘパリンによる治療が可能です。
• -GSK3368715による介入中の禁止薬物の現在の使用または禁止薬物の使用の計画。
• -治験薬またはその成分のいずれかに対する過敏症の病歴、または治験責任医師またはメディカルモニターの意見では、参加を禁忌とする薬物またはその他のアレルギーの病歴。
• -参加者は、3以上のコラナスコアまたはVTEの以前の病歴によって定義されるVTEのリスクが高いと見なされます。