Badanie GSK3368715 po raz pierwszy u ludzi (FTIH) u uczestników z guzami litymi i rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnik musi mieć >=18 lat włącznie, w momencie podpisania świadomej zgody.
• Diagnoza jednego z następujących; Część 1 (Eskalacja dawki i wpływ pokarmu): Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie złośliwego guza litego z przerzutami lub nieoperacyjnego; otrzymali wszystkie standardowe opcje leczenia lub nie kwalifikują się już do dodatkowych standardowych opcji leczenia. Choroba podlegająca ocenie, którą można zmierzyć bezpośrednio na podstawie wielkości guza lub można ją ocenić innymi metodami. Dostępność biopsji tkanki nowotworowej uzyskanej w dowolnym momencie od wstępnej diagnozy do rozpoczęcia badania. Chociaż preferowana jest świeża biopsja, którą uzyskuje się podczas badań przesiewowych, akceptowalna jest archiwalna próbka guza, jeśli nie jest możliwe uzyskanie świeżej biopsji. W przypadku uczestników kohorty PK/PD wymagana jest świeża biopsja i zgoda na wykonanie biopsji leczniczej. Część 2 (Rozszerzenie dawki): Kohorta 2A i 2B: Dostępność archiwalnej tkanki guza lub chęć poddania się świeżej biopsji w celu określenia statusu MTAP (każda archiwalna próbka guza musi zostać pobrana w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, chyba że została zatwierdzona przez badanie Monitora Medycznego). Lokalne wyniki MTAP lub inhibitora kinazy zależnej od cyklin 2A (CDKN2A) są dopuszczalne do włączenia, ale muszą zostać potwierdzone przez centralne testy laboratoryjne. Kohorta 2A: Rozpoznanie DLBCL potwierdzone histologicznie lub cytologicznie; nawrót lub choroba oporna na leczenie po co najmniej 1, ale nie więcej niż 4 liniach wcześniejszej terapii; co najmniej 1 mierzalne miejsce choroby zgodnie z klasyfikacją Lugano. Miejsce choroby musi być większe niż 1,5 cm (cm) w osi długiej, niezależnie od pomiaru w osi krótkiej lub większe niż 1,0 cm w osi krótkiej, niezależnie od pomiaru w osi długiej, oraz wyraźnie mierzalne w 2 prostopadłych wymiarach. Kohorta 2B: Rak trzustki: potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak trzustki; choroba nieoperacyjna, miejscowo zaawansowana (stadium III) lub przerzutowa (stadium IV); choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po co najmniej 1 linii zatwierdzonej terapii ogólnoustrojowej; co najmniej 1 mierzalna zmiana nowotworowa na RECIST 1.1. NSCLC: NSCLC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie; choroba w stadium IV; zbadano na obecność przegrupowania kinazy 4-anaplastycznego chłoniaka związanego z mikrotubulami szkarłupni (EML4-ALK); otrzymał co najmniej 2 wcześniejsze linie zatwierdzonej terapii ogólnoustrojowej, z czego 1 terapia musi być schematem zawierającym platynę lub schemat pierwszego rzutu zawierający platynę w połączeniu z przeciwciałem monoklonalnym przeciw chorobie postępującej (PD1) zakończył się niepowodzeniem i odmówił przyjęcia drugiej schemat linii pomimo poinformowania przez badacza o różnych opcjach terapeutycznych i ich konkretnych korzyściach klinicznych; treść tej dyskusji na temat świadomej zgody, w tym opcji terapeutycznych przeanalizowanych przez badacza, musi zostać udokumentowana, a uczestnik musi podpisać specjalny formularz zgody; co najmniej 1 mierzalna zmiana nowotworowa na RECIST 1.1. Rak przejściowokomórkowy nabłonka dróg moczowych: potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak przejściowokomórkowy (TCC) nabłonka dróg moczowych (pęcherza moczowego, cewki moczowej, moczowodu lub miedniczki nerkowej), w tym patologia mieszana z przewagą (tj. [tj.] > 50% próbki histopatologicznej) ) TCC z wyjątkiem raka neuroendokrynnego lub raka drobnokomórkowego; nieoperacyjna, miejscowo zaawansowana (T4b) lub przerzutowa choroba (węzły chłonne lub trzewne); choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po co najmniej 1 linii zatwierdzonej terapii systemowej; co najmniej 1 mierzalna zmiana nowotworowa na RECIST 1.1.
• Odpowiednie funkcjonowanie narządów określone przez: Bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) o wartości laboratoryjnej >=1,5 razy 10^9 na litr (L); Hemoglobina o wartości laboratoryjnej >=9 gramów na decylitr (g/dl) w przypadku guza litego i >=8 g/dl w przypadku chłoniaka nieziarniczego; Płytki krwi o wartości laboratoryjnej >=100 razy 10^9/ L; czas protrombinowy/ międzynarodowy współczynnik normalizacji (PT/INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) o wartości laboratoryjnej <=1,5-krotności górnej granicy normy (ULN), chyba że uczestnik otrzymuje systemowe leczenie przeciwzakrzepowe (hematologiczne); Albumina o wartości laboratoryjnej >=2 g/dl, bilirubina całkowita o wartości laboratoryjnej <=1,5-krotności GGN, aminotransferaza alaninowa (ALT) o wartości laboratoryjnej <=2,5-krotności GGN (część 1 i 2) lub <5 razy ULN (tylko część 2) jest dopuszczalne dla uczestników z udokumentowanymi przerzutami do wątroby/naciekiem guza (wątroba); klirens kreatyniny obliczony za pomocą równania Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) lub zmierzony z 24-godzinnego moczu przy wartości laboratoryjnej >= 50 mililitrów na minutę (ml/min) (nerki); Frakcja wyrzutowa z wartością laboratoryjną >=dolna granica normy (DGN) mierzona echokardiogramem (minimum 50 procent)/ angiogramem z wieloma bramkami (radionuklidy) (MUGA), Elektrokardiogram (EKG): skorygowany odstęp QT (QTc) za pomocą wzoru Fridericii (QTcF ) z wartością laboratoryjną <450 milisekund (ms) (Serce).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie.
• Uczestniczka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków; nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) lub jest WOCBP i stosuje metodę antykoncepcji o wysokiej skuteczności, z niepowodzeniem <1%, w okresie interwencji i przez co najmniej 120 dni, co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminować wszelkie interwencje w ramach badania (przykład podany [np.], 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji) po ostatniej dawce interwencji w ramach badania. Badacz powinien ocenić skuteczność metody antykoncepcyjnej w odniesieniu do pierwszej dawki badanej interwencji. WOCBP musi mieć ujemny wynik bardzo czułego testu ciążowego (mocz zgodnie z lokalnymi przepisami) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Badacz jest odpowiedzialny za przegląd historii choroby, historii miesiączkowania i niedawnej aktywności seksualnej, aby zmniejszyć ryzyko włączenia kobiety z wcześnie niewykrytą ciążą. Uczestnicy płci męskiej kwalifikują się do udziału, jeśli zgodzą się na następujące warunki w okresie interwencji i przez co najmniej 100 dni, co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania interwencji w ramach badania (np. 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji) plus 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki interwencji w ramach badania: powstrzymać się od oddawania nasienia oraz: powstrzymać się od stosunków heteroseksualnych lub homoseksualnych zgodnie z preferowanym i zwyczajowym trybem życia (abstynencja długoterminowa i uporczywa) i zgodzić się na zachowanie abstynencji lub wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji/bariery, jak wyszczególniono poniżej ; wyrazić zgodę na stosowanie męskiej prezerwatywy, a także zostać pouczonym o korzyściach dla partnerki ze stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji, ponieważ prezerwatywa może pęknąć lub przeciekać podczas stosunku płciowego z kobietą w wieku rozrodczym, która nie jest w ciąży; wyrazić zgodę na używanie męskiej prezerwatywy podczas wykonywania jakichkolwiek czynności, które umożliwiają przejście wytrysku na inną osobę.
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej.

Kryteria wyłączenia:

• Historia nowotworu innego niż badana choroba. Kwalifikują się uczestnicy, którzy byli wolni od choroby przez 5 lat lub uczestnicy z historią całkowicie usuniętego nieczerniakowego raka skóry lub skutecznie leczonego raka in situ. Uczestnicy z drugimi nowotworami złośliwymi, które są powolne lub ostatecznie leczeni, mogą zostać włączeni do badania, nawet jeśli od leczenia upłynęło mniej niż 5 lat.
• Pierwotne nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (OUN), glejak wielopostaciowy (GBM), objawowe lub nieleczone przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy. Dopuszczeni są uczestnicy wcześniej leczeni z powodu tych schorzeń, którzy mieli stabilną chorobę OUN (potwierdzoną kolejnymi badaniami obrazowymi) przez ponad 1 miesiąc, są bezobjawowi i nie przyjmują kortykosteroidów lub przyjmują stabilną dawkę kortykosteroidów przez co najmniej 1 miesiąc przed dniem 1 badania. Stabilność przerzutów do mózgu musi być potwierdzona badaniami obrazowymi. Uczestnicy leczeni terapią gamma knife mogą być zapisani 2 tygodnie po zabiegu, o ile nie występują powikłania po zabiegu/są stabilni.
• Wszelkie ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe (np. niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego, wątroby, nerek, serca lub klinicznie istotne epizody krwawień lub aktywna infekcja).
• Jakiekolwiek poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej zaburzenia medyczne, psychiatryczne lub inne stany, które zdaniem badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, uzyskaniu świadomej zgody lub przestrzeganiu procedur badania.
• Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe (GI), które mogą wpływać na wchłanianie, takie jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka i (lub) jelit.
• Historia znanego zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego.
• Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego do pierwszej dawki interwencji badawczej.
• Dowolna z następujących nieprawidłowości serca: niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi; jakakolwiek choroba wieńcowa w wywiadzie, w tym ostre zespoły wieńcowe, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna oraz angioplastyka wieńcowa lub stentowanie w wywiadzie; obecność rozrusznika serca lub wszczepionego defibrylatora; blok przedsionkowo-komorowy (AV) (bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy 2. stopnia typu II lub 3. i dowolnego stopnia, jeśli jest związany z chorobą serca lub objawowy), blok prawej odnogi pęczka Hisa (RBBB), blok lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB) i wszelkie bloki pęczka Hisa ; Odstęp zespołu QRS podczas badania przesiewowego lub linii bazowej >110 ms; uczestnicy z objawowymi lub utrzymującymi się arytmiami (przeszłymi lub obecnymi), w tym między innymi: migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy, migotanie komór, częstoskurcz nadkomorowy; Obecna lub przebyta zastoinowa niewydolność serca; Dowód frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce na echokardiogramie przesiewowym; Dowody na istotną strukturalną chorobę serca w badaniu echokardiograficznym podczas badania przesiewowego (w tym wszelkie wady zastawkowe o nasileniu większym niż „łagodny”); Troponina sercowa > górna granica zakresu referencyjnego podczas badania przesiewowego.
• Leczenie dowolnym miejscowym lub ogólnoustrojowym lekiem przeciwnowotworowym lub badanym środkiem przeciwnowotworowym w ciągu 14 dni lub 4 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, do maksymalnego okresu wymywania wynoszącego 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Terapie antyandrogenowe na raka prostaty, takie jak bikalutamid, należy przerwać 28 dni przed pierwszą dawką GSK3368715. Terapie hormonalne drugiego rzutu, takie jak enzalutamid lub abirateron, należy przerwać na 14 dni przed włączeniem do badania. Uczestnicy z rakiem prostaty mogą nadal przyjmować agonistów lub antagonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) i/lub prednizon lub prednizolon w małej dawce (do 10 miligramów dziennie [mg/dzień]). Nitromoczniki i mitomycynę C należy odstawić w ciągu 42 dni przed podaniem pierwszej dawki GSK3368715.
• Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Toksyczność z poprzednich terapii przeciwnowotworowych nie została rozwiązana do stanu wyjściowego lub National Cancer Institute (NCI) CTCAE V5.0. <=stopień 1 (z wyjątkiem zmęczenia i łysienia [dozwolone w każdym stopniu] oraz neuropatii obwodowej [które muszą być <= stopnia 2]) w momencie rozpoczęcia interwencji badawczej.
• Duża operacja (tj. wymagających znieczulenia ogólnego) w ciągu 3 tygodni przed badaniem przesiewowym lub nie w pełni wyzdrowiały po dużym zabiegu chirurgicznym lub dużym zabiegu planowanym podczas udziału w badaniu. Dopuszcza się planowane zabiegi chirurgiczne przeprowadzane w znieczuleniu miejscowym.
• Przeszczep narządu w przeszłości.
• Równoczesna terapia przeciwzakrzepowa. Dozwolone jest leczenie heparyną drobnocząsteczkową.
• Bieżące stosowanie zabronionego leku lub planowane użycie jakichkolwiek zabronionych leków podczas interwencji z GSK3368715.
• Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub monitora medycznego stanowi przeciwwskazanie do ich udziału.
• Uczestnik jest uznawany za osobę z grupy wysokiego ryzyka ŻChZZ, jak zdefiniowano na podstawie wyniku w skali Khorana równego lub większego niż 3 lub wcześniejszej historii choroby zakrzepowo-zatorowej.