Første gang hos mennesker (FTIH) studie av GSK3368715 hos deltakere med solide svulster og diffust stort B-celle lymfom (DLBCL)

Inklusjonskriterier:

• Deltakeren må være >=18 år til og med alder, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• Diagnose av en av følgende; Del 1 (Doseeskalering og mateffekt): Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av solid tumor malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar; har mottatt alle standard behandlingstilbud eller er ikke lenger kvalifisert for ytterligere standard behandlingstilbud. Evaluerbar sykdom som kan måles direkte ved størrelsen på svulsten eller kan evalueres med andre metoder. Tilgjengelighet av en biopsi av svulstvevet oppnådd når som helst fra den første diagnosen til studiestart. Selv om en fersk biopsi, som oppnås under screening, er å foretrekke, er arkivsvulstprøver akseptable hvis det ikke er mulig å få en ny biopsi. For deltakere i PK/PD-kohorten kreves det ny biopsi og samtykke for en på behandlingsbiopsi for påmelding. Del 2 (doseutvidelse): Kohort 2A og 2B: Tilgjengeligheten av arkivsvulstvev, eller vilje til å gjennomgå en ny biopsi for å bestemme MTAP-status (enhver arkivsvulstprøve må ha blitt tatt innen 6 måneder før oppstart av studiemedikamentet med mindre godkjent av studien Medical Monitor). Lokale MTAP eller Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 2A (CDKN2A) resultater er akseptable for registrering, men må bekreftes gjennom sentral laboratorietesting. Kohort 2A: Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av DLBCL; tilbakefall eller refraktær sykdom etter minst 1 men ikke mer enn 4 linjer med tidligere behandling; minst 1 målbart sykdomssted i henhold til Lugano-klassifiseringen. Sykdomsstedet må være større enn 1,5 centimeter (cm) i langaksen uavhengig av kortaksemål eller større enn 1,0 cm i kortaksen uavhengig av langaksemål, og tydelig målbart i 2 vinkelrette dimensjoner. Kohort 2B: Bukspyttkjertelkreft: Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i bukspyttkjertelen; uopererbar, lokalt avansert (stadium III) eller metastatisk (stadium IV) sykdom; tilbakefall eller refraktær sykdom etter minst 1 tidligere linje med godkjent, systemisk terapi; minst 1 målbar tumorlesjon per RECIST 1.1. NSCLC: histologisk eller cytologisk bekreftet NSCLC; stadium IV sykdom; testet for tilstedeværelse av pigghudmikrotubuli-assosiert proteinlignende 4-anaplastisk lymfomkinase (EML4-ALK) omorganisering; mottatt minst 2 tidligere linjer med godkjent, systemisk terapi, hvorav 1 terapi må være et platinaholdig regime eller mislyktes i et førstelinjes platinaholdig regime i kombinasjon med et anti-progressiv sykdom (PD1) monoklonalt antistoff og nektet en andre -linjeregime til tross for at etterforskeren er informert om de forskjellige terapeutiske alternativene og deres spesifikke kliniske fordel; innholdet i denne diskusjonen om informert samtykke, inkludert de terapeutiske alternativene som er vurdert av etterforskeren, må dokumenteres og deltakeren må signere et spesifikt samtykkeskjema; minst 1 målbar tumorlesjon per RECIST 1.1. Overgangscellekarsinom i urothelium: histologisk eller cytologisk bekreftet overgangscellekarsinom (TCC) i urothelium (urinblæren, urinrøret, urinlederen eller nyrebekkenet) inkludert blandet patologi med overveiende (det vil si > 50 prosent av histopatologiprøven) ) TCC med unntak av nevroendokrine eller småcellet karsinom; uopererbar, lokalt avansert (T4b) eller metastatisk (lymfeknute eller visceral) sykdom; tilbakefall eller refraktær sykdom etter minst 1 tidligere linje med godkjent systemisk terapi; minst 1 målbar tumorlesjon per RECIST 1.1.
• Tilstrekkelig organfunksjon som definert av: Absolutt nøytrofiltall (ANC) med en laboratorieverdi på >=1,5 ganger 10^9 per liter (L); Hemoglobin med en laboratorieverdi på >=9 gram per desiliter (g/dL) for solid malignitet og >=8 g/dL for Non-Hodgkins lymfom; Blodplater med en laboratorieverdi på >=100 ganger 10^9/L; protrombintid/ International Normalization Ratio (PT/INR) og partiell tromboplastintid (PTT) med en laboratorieverdi på <=1,5 ganger øvre normalgrense (ULN), med mindre deltakeren får systemisk antikoagulasjon (hematologisk); Albumin med en laboratorieverdi på >=2 g/dL, total bilirubin med en laboratorieverdi på <=1,5 ganger ULN, alaninaminotransferase (ALT) med en laboratorieverdi på <=2,5 ganger ULN (del 1 og 2) eller <5 ganger ULN (kun del 2) er akseptabelt for deltakere med dokumenterte levermetastaser/tumorinfiltrasjon (hepatisk); beregnet kreatininclearance ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligning eller målt fra 24 timers urin med en laboratorieverdi på >= 50 milliliter per min (mL/min) (Nyre); Ejeksjonsfraksjon med en laboratorieverdi på >=Nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (minimum 50 prosent)/ multigated (radionuklid) angiogram (MUGA), elektrokardiogram (EKG): korrigert QT (QTc) intervall ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ) med en laboratorieverdi på <450 millisekunder (ms) (hjerte).
• Eastern cooperative oncology group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin.
• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder; ikke er en kvinne i fertil alder (WOCBP) eller er en WOCBP og bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv, med en sviktprosent på <1 prosent, i løpet av intervensjonsperioden og i minst 120 dager, tilsvarende tiden som trengs for å eliminere enhver(e) studieintervensjon(er) (eksempel gitt [f.eks.], 5 terminale halveringstider) etter siste dose av studieintervensjon. Utforskeren bør evaluere effektiviteten til prevensjonsmetoden i forhold til den første dosen av studieintervensjon. En WOCBP må ha en negativ svært sensitiv graviditetstest (urin som kreves av lokale forskrifter) innen 7 dager før den første dosen med studieintervensjon. Etterforskeren er ansvarlig for gjennomgang av sykehistorie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en tidlig uoppdaget graviditet. Mannlige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de godtar følgende i løpet av intervensjonsperioden og i minst 100 dager, tilsvarende tid som trengs for å eliminere studieintervensjon(er) (f.eks. 5 terminale halveringstider) pluss 90 dager etter siste dose av studieintervensjon: Avstå fra å donere sæd pluss enten: Være avholdende fra heterofile eller homofile samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende eller må godta å bruke prevensjon/barriere som beskrevet nedenfor ; godta å bruke mannlig kondom og bør også informeres om fordelen for en kvinnelig partner å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode, da kondom kan gå i stykker eller lekke når man har samleie med en kvinne i fertil alder som for øyeblikket ikke er gravid; godta å bruke mannlig kondom når du deltar i enhver aktivitet som tillater passasje av ejakulat til en annen person.
• I stand til å gi signert informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med annen malignitet enn sykdommen som studeres. Deltakere som har vært sykdomsfrie i 5 år, eller deltakere med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert. Deltakere med andre maligniteter som er indolente eller endelig behandlet kan bli registrert selv om det har gått mindre enn 5 år siden behandlingen.
• Primære svulster i sentralnervesystemet (CNS), Glioblastoma multiforme (GBM), symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Deltakere som tidligere er behandlet for disse tilstandene som har hatt stabil CNS-sykdom (verifisert med påfølgende bildediagnostiske studier) i >1 måned, er asymptomatiske og har ikke kortikosteroider, eller er på stabil dose av kortikosteroider i minst 1 måned før studiedag 1 er tillatt. Stabilitet av hjernemetastaser må bekreftes med bildediagnostikk. Deltakere som behandles med gammaknivbehandling kan meldes inn 2 uker etter prosedyren så lenge det ikke er komplikasjoner etter prosedyren/de er stabile.
• Alle alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f.eks. ustabile eller ukompenserte luftveis-, lever-, nyre-, hjertesykdom eller klinisk signifikante blødningsepisoder eller aktiv infeksjon).
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medisinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstander som kan forstyrre deltakerens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene, etter etterforskerens oppfatning.
• Eventuelle klinisk signifikante gastrointestinale (GI) abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage og/eller tarm.
• Anamnese med kjent humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon eller positivt HIV-testresultat ved screening.
• Tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller positivt hepatitt C-antistofftestresultat ved screening til første dose av studieintervensjon.
• Enhver av følgende hjerteabnormaliteter: Ukontrollert høyt blodtrykk; enhver historie med koronararteriesykdom, inkludert akutte koronarsyndromer, hjerteinfarkt, ustabil angina og historie med koronar angioplastikk eller stenting; tilstedeværelse av en pacemaker eller implantert defibrillator; atrioventrikulær (AV)-blokk (asymptomatisk 2. grad Type II eller 3. grad og enhver grad AV-blokkering hvis relatert til hjertesykdom eller hvis symptomatisk), høyre grenblokk (RBBB), venstre grenblokk (LBBB) og eventuelle fasikulære hemiblokker ; Et QRS-intervall ved screening eller baseline >110 msek; deltakere med symptomatiske eller vedvarende arytmier (tidligere eller nåværende), inkludert men ikke begrenset til: Atrieflimmer, Atrieflutter, Ventrikkeltakykardi, Ventrikkelflimmer, Supraventrikulær takykardi; Nåværende eller tidligere kongestiv hjertesvikt; Bevis for en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon under den institusjonelle nedre normalgrensen på screening ekkokardiogram; Bevis på signifikant strukturell hjertesykdom ved ekkokardiografi ved screening (inkludert eventuell klaffesykdom større enn "mild" i alvorlighetsgrad); Kardialt troponin > øvre grense for referanseområdet ved screening.
• Behandling med en hvilken som helst lokal eller systemisk antineoplastisk terapi eller undersøkelsesmiddel mot kreft innen 14 dager eller 4 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, opp til en maksimal utvaskingsperiode på 28 dager før oppstart av administrering av studiemedisin. Antiandrogenbehandlinger for prostatakreft, slik som bicalutamid, må stoppes 28 dager før første dose av GSK3368715. Andrelinjes hormonbehandlinger som enzalutamid eller abirateron bør stoppes 14 dager før påmelding. Deltakere med prostatakreft kan forbli på luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonister eller antagonister og/eller lavdose prednison eller prednisolon (opptil 10 milligram per dag [mg/dag]). Nitrosurea og mitomycin C må seponeres innen 42 dager før første dose av GSK3368715.
• Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon.
• Toksisiteter fra tidligere anti-kreftbehandlinger er ikke løst til Baseline eller National Cancer Institute (NCI) CTCAE V5.0. <=Grad 1 (unntatt tretthet og alopeci [tillatt i alle klassetrinn] og perifer nevropati [som må være <= grad 2]) på tidspunktet for start av studieintervensjon.
• Større kirurgi (dvs. krever generell anestesi) innen 3 uker før screening, eller ikke helt restituert etter større operasjon, eller større operasjon planlagt under studiedeltakelsen. Planlagte kirurgiske prosedyrer som skal utføres under lokalbedøvelse er tillatt.
• Tidligere organtransplantasjon.
• Samtidig anti-koagulasjonsbehandling. Behandling med lavmolekylært heparin er tillatt.
• Gjeldende bruk av forbudt medisin eller planlagt bruk av forbudte medisiner under intervensjon med GSK3368715.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med stoff eller annen allergi som, etter etterforskerens eller Medical Monitors mening, kontraindikerer deres deltakelse.
• Deltakeren anses som høyrisiko for VTE som definert av enten Khorana-score på høyere enn eller lik 3 eller tidligere medisinsk historie med VTE.