Első alkalommal emberben (FTIH) A GSK3368715 vizsgálata szilárd daganatos és diffúz nagy B-sejtes limfómában (DLBCL) szenvedő résztvevőknél

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőnek a beleegyező nyilatkozat aláírásakor legalább 18 évesnek kell lennie.
• Az alábbiak egyikének diagnózisa; 1. rész (Dózisnövelés és táplálékhatás): Áttétes vagy nem reszekálható szolid tumor rosszindulatú daganat szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa; megkapták az összes szokásos kezelési lehetőséget, vagy már nem jogosultak további standard kezelési lehetőségekre. Értékelhető betegség, amely közvetlenül mérhető a daganat méretével, vagy más módszerekkel is értékelhető. A daganatszövet biopsziájának elérhetősége a kezdeti diagnózistól a vizsgálatba lépésig bármikor. Bár a szűrés során nyert friss biopszia előnyös, az archivált tumorminta elfogadható, ha nem lehetséges friss biopszia készítése. A PK/PD kohorszban részt vevők esetében új biopszia és a kezelésre vonatkozó biopszia beleegyezése szükséges a felvételhez. 2. rész (Dózis-kiterjesztés): 2A és 2B kohorsz: Az archív tumorszövet rendelkezésre állása, vagy hajlandóság az MTAP státusz meghatározására szolgáló friss biopsziára (minden archivált tumormintát a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 6 hónapon belül kell venni, kivéve, ha a az Orvosi Monitor tanulmány). A helyi MTAP vagy Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 2A (CDKN2A) eredményei elfogadhatóak a beiratkozáshoz, de ezeket központi laboratóriumi vizsgálattal kell megerősíteni. 2A kohorsz: DLBCL szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa; visszaesés vagy refrakter betegség legalább 1, de legfeljebb 4 korábbi terápia után; legalább 1 mérhető betegség helye a Luganói Osztályozás szerint. A betegség helyének a hosszú tengelyben 1,5 centiméternél (cm) nagyobbnak kell lennie a rövid tengely mérésétől függetlenül, vagy 1,0 cm-nél a rövid tengelyen, függetlenül a hosszú tengely mérésétől, és egyértelműen mérhetőnek kell lennie 2 merőleges méretben. 2B kohorsz: Hasnyálmirigyrák: Szövettanilag vagy citológiailag igazolt hasnyálmirigy-adenokarcinóma; nem reszekálható, lokálisan előrehaladott (III. stádium) vagy metasztatikus (IV. stádium) betegség; visszaeső vagy refrakter betegség legalább 1 korábbi jóváhagyott szisztémás terápia után; RECIST-enként legalább 1 mérhető daganatos elváltozás 1.1. NSCLC: szövettanilag vagy citológiailag igazolt NSCLC; stádiumú betegség; tüskésbőrű mikrotubulus-asszociált proteinszerű 4-anaplasztikus limfóma kináz (EML4-ALK) átrendeződés jelenlétére tesztelve; legalább 2 korábbi jóváhagyott, szisztémás terápiában részesült, amelyből 1 terápia platinatartalmú legyen, vagy sikertelen volt az első vonalbeli platinatartalmú kezelési séma progresszív betegség (PD1) monoklonális antitesttel kombinálva, és elutasította a másodikat -sorrendi kezelés annak ellenére, hogy a vizsgáló tájékoztatta a különböző terápiás lehetőségekről és azok konkrét klinikai előnyeiről; ennek a tájékozott hozzájárulásról szóló megbeszélésnek a tartalmát, beleértve a vizsgáló által felülvizsgált terápiás lehetőségeket, dokumentálni kell, és a résztvevőnek alá kell írnia egy külön beleegyezési űrlapot; RECIST-enként legalább 1 mérhető daganatos elváltozás 1.1. Az urothelium átmeneti sejtes karcinóma: az urothelium (húgyhólyag, húgycső, húgycső vagy vesemedence) szövettani vagy citológiailag igazolt átmeneti sejtkarcinóma (TCC), beleértve a vegyes patológiát, túlnyomórészt (azaz a kórszövettani minta > 50 százalékával). ) TCC, a neuroendokrin vagy kissejtes karcinóma kivételével; nem reszekálható, lokálisan előrehaladott (T4b) vagy metasztatikus (nyirokcsomó vagy zsigeri) betegség; kiújult vagy refrakter betegség legalább 1 korábbi jóváhagyott szisztémás terápia után; RECIST-enként legalább 1 mérhető daganatos elváltozás 1.1.
• Megfelelő szervműködés a következőképpen definiálva: Abszolút neutrofilszám (ANC), laboratóriumi érték >=1,5-szer 10^9 literenként (L); Hemoglobin, amelynek laboratóriumi értéke >=9 gramm per deciliter (g/dL) szilárd rosszindulatú daganat esetén és >=8 g/dl non-Hodgkin limfómánál; Vérlemezkék, amelyek laboratóriumi értéke >=100-szor 10^9/L; protrombin idő/ nemzetközi normalizációs arány (PT/INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT), a laboratóriumi érték a normál felső határának (ULN) <=1,5-szerese, kivéve, ha a résztvevő szisztémás véralvadásgátlót (hematológiai) kap; Albumin >=2 g/dl laboratóriumi értékkel, összbilirubin a normálérték felső határának <=1,5-szöröse, alanin aminotranszferáz (ALT) a normálérték felső határának <=2,5-szöröse (1. és 2. rész) vagy <5 alkalommal a ULN (csak 2. rész) elfogadható azon résztvevők számára, akiknél dokumentált májmetasztázis/tumorinfiltráció (máj); kiszámított kreatinin-clearance a krónikus vesebetegség-járványügyi együttműködés (CKD-EPI) egyenlettel, vagy 24 órás vizeletből mérve, laboratóriumi érték >= 50 milliliter/perc (mL/perc) (vese); Ejekciós frakció >=normál alsó határa (LLN) echokardiogrammal (minimum 50 százalék)/többkapuzott (radionuklid) angiogrammal (MUGA), elektrokardiogrammal (EKG): korrigált QT (QTc) intervallum Fridericia képletével (QTcF) ) <450 milliszekundum (msec) laboratóriumi értékkel (szív).
• Keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
• Képes lenyelni és megtartani a szájon át beadott gyógyszert.
• Egy női résztvevő jogosult a részvételre, ha nem terhes vagy nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül; nem fogamzóképes nő (WOCBP) vagy WOCBP, és olyan fogamzásgátló módszert használ, amely rendkívül hatékony, 1 százalék alatti sikertelenséggel a beavatkozási időszakban és legalább 120 napig, ami megfelel a kezeléshez szükséges időnek. a vizsgálati beavatkozás utolsó adagja után meg kell szüntetni minden vizsgálati beavatkozás(oka)t (adott példa [például], 5 terminális felezési idő). A vizsgálónak értékelnie kell a fogamzásgátló módszer hatékonyságát a vizsgálati beavatkozás első adagjával összefüggésben. A WOCBP-nek negatív, rendkívül érzékeny terhességi teszttel kell rendelkeznie (a vizelet a helyi előírásoknak megfelelően) a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 7 napon belül. A vizsgáló felelős a kórelőzmény, a menstruációs kórtörténet és a közelmúltbeli szexuális tevékenység áttekintéséért, hogy csökkentse a korai fel nem ismert terhességben szenvedő nők bevonásának kockázatát. Férfi résztvevők jogosultak a részvételre, ha beleegyeznek a következőkbe a beavatkozási időszak alatt és legalább 100 napig, ami megfelel a vizsgálati beavatkozás(ok) megszüntetéséhez szükséges időnek (pl. 5 terminális felezési idő), plusz 90 nappal az utolsó adag után A vizsgálati beavatkozás során: tartózkodjanak a spermiumok adományozásától, valamint: tartózkodjanak a heteroszexuális vagy homoszexuális közösüléstől, mint az általuk preferált és szokásos életmódjuk (hosszú távon és tartósan absztinens), és beleegyezzenek abba, hogy absztinensek maradnak, vagy el kell fogadniuk a fogamzásgátlás/barrier alkalmazását az alábbiak szerint. ; beleegyeznek a férfi óvszer használatába, és tájékoztatni kell a női partnerek számára a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer használatának előnyeiről, mivel az óvszer eltörhet vagy kiszivároghat, amikor nemi érintkezésbe lép egy fogamzóképes nővel, aki jelenleg nem terhes; beleegyezik abba, hogy férfi óvszert használ, ha olyan tevékenységet folytat, amely lehetővé teszi az ejakulátum átjutását egy másik személyhez.
• Képes aláírt, tájékozott beleegyezést adni.

Kizárási kritériumok:

• A vizsgált betegségtől eltérő rosszindulatú daganat anamnézisében. Azok a résztvevők, akik 5 éve betegségtől mentesek, vagy olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében teljesen kimetszett nem-melanómás bőrrák, vagy sikeresen kezeltek in situ karcinómát, jelentkezhetnek. Az indolens vagy véglegesen kezelt második rosszindulatú daganatban szenvedő résztvevők akkor is bekerülhetnek a felvételbe, ha kevesebb mint 5 év telt el a kezelés óta.
• Elsődleges központi idegrendszeri (CNS) daganatok, Glioblastoma multiforme (GBM), tünetekkel járó vagy kezeletlen leptomeningeális vagy agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió. Azok a résztvevők, akiket korábban ezen állapotok miatt kezeltek, és akiknél több mint 1 hónapig stabil központi idegrendszeri betegségben szenvedtek (egymást követő képalkotó vizsgálatokkal igazolták), tünetmentesek és nem szedtek kortikoszteroidokat, vagy a vizsgálat 1. napja előtt legalább 1 hónapig stabil kortikoszteroid dózisban részesültek. Az agyi metasztázisok stabilitását képalkotó vizsgálattal kell igazolni. A gamma-kés terápiával kezelt résztvevőket a beavatkozás után 2 héttel lehet beiratkozni, amíg nincs beavatkozás utáni komplikáció/stabil állapotúak.
• Bármilyen súlyos vagy nem kontrollált szisztémás betegség (pl. instabil vagy kompenzálatlan légúti, máj-, vese-, szívbetegség vagy klinikailag jelentős vérzéses epizódok vagy aktív fertőzés).
• Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi, pszichiátriai rendellenesség vagy egyéb olyan állapot, amely a Vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a résztvevő biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
• Bármilyen klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri (GI) rendellenesség, amely megváltoztathatja a felszívódást, mint például a felszívódási zavar szindróma vagy a gyomor és/vagy a belek jelentős reszekciója.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés a kórelőzményben vagy pozitív HIV-teszt eredménye a szűréskor.
• Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) jelenléte vagy pozitív hepatitis C antitest teszt eredménye a szűréskor a vizsgálati beavatkozás első adagjáig.
• Az alábbi szívelégtelenségek bármelyike: Nem kontrollált magas vérnyomás; bármely anamnézisében szereplő koszorúér-betegség, beleértve az akut koszorúér-szindrómákat, a szívinfarktust, az instabil anginát és az anamnézisben szereplő koszorúér angioplasztikát vagy stentelést; szívritmus-szabályozó vagy beültetett defibrillátor jelenléte; atrioventrikuláris (AV)-blokk (tünetmentes, 2. fokú II. vagy 3. fokú és bármilyen fokú AV-blokk, ha szívbetegséggel kapcsolatos vagy ha tünetekkel jár), jobb oldali köteg elágazás blokk (RBBB), bal köteg elágazás blokk (LBBB) és bármilyen fasikuláris hemiblokk ; QRS-intervallum szűréskor vagy alapállapotban >110 msec; bármely tüneti vagy tartós (múltbeli vagy jelenlegi) aritmiában szenvedő résztvevők, beleértve, de nem kizárólagosan: pitvarfibrillációt, pitvarlebegést, kamrai tachycardiát, kamrai fibrillációt, szupraventrikuláris tachycardiát; Jelenlegi vagy múltbeli pangásos szívelégtelenség; Bizonyíték arra, hogy a bal kamrai ejekciós frakció a normál intézményi alsó határa alatt van a szűrési echokardiogramon; Szignifikáns strukturális szívbetegség bizonyítéka az echokardiográfián a szűréskor (beleértve az "enyhénél" súlyosabb billentyűbetegséget is); Szív troponin > a referenciatartomány felső határa a szűréskor.
• Bármilyen lokális vagy szisztémás daganatellenes terápiával vagy vizsgálati rákellenes szerrel végzett kezelés 14 napon vagy 4 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, legfeljebb 28 napos kiürülési időszakig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt. A prosztatarák antiandrogén terápiáit, például a bikalutamidot a GSK3368715 első adagja előtt 28 nappal le kell állítani. A második vonalbeli hormonterápiákat, például az enzalutamidot vagy az abirateront a felvétel előtt 14 nappal le kell állítani. A prosztatarákban szenvedő betegek továbbra is kaphatnak luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonistákat vagy antagonistákat és/vagy alacsony dózisú prednizont vagy prednizolont (akár napi 10 milligramm [mg/nap]). A nitrozureákat és a mitomicin C-t a GSK3368715 első adagja előtt 42 napon belül le kell állítani.
• Allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció.
• A korábbi rákellenes terápiákból származó toxicitások nem oldódtak meg az alaphelyzetben vagy a National Cancer Institute (NCI) CTCAE V5.0-s verziójában. <=1. fokozat (kivéve a fáradtságot és az alopeciát [bármilyen fokozatban megengedett] és a perifériás neuropátiát [amelynek <= 2-es fokozatnak kell lennie]) a vizsgálati beavatkozás megkezdésekor.
• Nagy műtét (pl. általános érzéstelenítést igényel) a szűrést megelőző 3 héten belül, vagy nem teljesen felépült a nagy műtétből, vagy a vizsgálatban való részvétel során tervezett nagy műtétből. A helyi érzéstelenítésben végrehajtandó tervezett sebészeti eljárások megengedettek.
• Korábbi szervátültetés.
• Egyidejű véralvadásgátló terápia. Kis molekulatömegű heparinnal végzett kezelés megengedett.
• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata vagy bármely tiltott gyógyszer tervezett használata a GSK3368715 beavatkozás során.
• Bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy összetevőivel szembeni érzékenység anamnézisében, vagy olyan gyógyszer- vagy egyéb allergia anamnézisében, amely a vizsgáló vagy az orvosi megfigyelő véleménye szerint ellenjavallt a részvételükön.
• A résztvevő a 3-nál nagyobb vagy egyenlő Khorana Score vagy a korábbi VTE kórtörténete alapján magas VTE-kockázatúnak minősül.