Første gang i mennesker (FTIH) undersøgelse af GSK3368715 i deltagere med solide tumorer og diffust stort B-cellet lymfom (DLBCL)

Inklusionskriterier:

• Deltageren skal være >=18 år til og med alderen på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Diagnose af en af ​​følgende; Del 1 (Dosiseskalering og fødevareeffekt): Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af solid tumor malignitet, der er metastatisk eller ikke-opererbar; har modtaget alle standardbehandlingsmuligheder eller ikke længere er berettiget til yderligere standardbehandlingsmuligheder. Evaluerbar sygdom, der kan måles direkte ved størrelsen af ​​tumoren eller kan evalueres ved andre metoder. Tilgængeligheden af ​​en biopsi af tumorvævet opnået på ethvert tidspunkt fra den indledende diagnose til studiestart. Selvom en frisk biopsi, som opnås under screening, foretrækkes, er arkivtumorprøve acceptabel, hvis det ikke er muligt at opnå en frisk biopsi. For deltagere i PK/PD-kohorten kræves en frisk biopsi og samtykke til én på behandlingsbiopsi for tilmelding. Del 2 (Dosisudvidelse): Kohorte 2A & 2B: Tilgængeligheden af ​​arkivtumorvæv eller villighed til at gennemgå en frisk biopsi for at bestemme MTAP-status (enhver arkivtumorprøve skal være opnået inden for 6 måneder før start af studielægemidlet, medmindre det er godkendt af undersøgelsen Medical Monitor). Lokale MTAP eller Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 2A (CDKN2A) resultater er acceptable for tilmelding, men skal bekræftes gennem central laboratorietest. Kohorte 2A: Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af DLBCL; tilbagefald eller refraktær sygdom efter mindst 1 men ikke mere end 4 linjers tidligere behandling; mindst 1 målbart sygdomssted i henhold til Lugano-klassifikationen. Sygdomsstedet skal være større end 1,5 centimeter (cm) i den lange akse uanset måling af kort akse eller større end 1,0 cm i den korte akse uanset måling af lang akse, og klart målbar i 2 vinkelrette dimensioner. Kohorte 2B: Bugspytkirtelkræft: Histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i bugspytkirtlen; uoperabel, lokalt fremskreden (stadie III) eller metastatisk (stadie IV) sygdom; recidiverende eller refraktær sygdom efter mindst 1 tidligere linje med godkendt, systemisk terapi; mindst 1 målbar tumorlæsion pr. RECIST 1.1. NSCLC: histologisk eller cytologisk bekræftet NSCLC; stadium IV sygdom; testet for tilstedeværelse af pighuder mikrotubuli-associeret protein-lignende 4-anaplastisk lymfom kinase (EML4-ALK) omlejring; modtaget mindst 2 tidligere linjer med godkendt, systemisk terapi, hvoraf 1 behandling skal være et platinholdigt regime eller mislykkedes i et førstelinjes platinholdigt regime i kombination med et anti-progressiv sygdom (PD1) monoklonalt antistof og nægtede en anden -line-regimen på trods af, at investigator har informeret om de forskellige terapeutiske muligheder og deres specifikke kliniske fordele; Indholdet af denne informerede samtykkediskussion, herunder de terapeutiske muligheder, der er gennemgået af investigator, skal dokumenteres, og deltageren skal underskrive en specifik samtykkeformular; mindst 1 målbar tumorlæsion pr. RECIST 1.1. Overgangscellekarcinom i urothelium: histologisk eller cytologisk bekræftet overgangscellecarcinom (TCC) i urothelium (urinblæren, urinrøret, urinlederen eller nyrebækkenet) inklusive blandet patologi med overvejende (det vil sige [dvs.] > 50 procent af histopatologiprøven ) TCC med undtagelse af neuroendokrine eller småcellede carcinomer; uoperabel, lokalt fremskreden (T4b) eller metastatisk (lymfeknude eller visceral) sygdom; recidiverende eller refraktær sygdom efter mindst 1 tidligere linje med godkendt systemisk terapi; mindst 1 målbar tumorlæsion pr. RECIST 1.1.
• Tilstrækkelig organfunktion som defineret ved: Absolut neutrofiltal (ANC) med en laboratorieværdi på >=1,5 gange 10^9 pr. liter (L); Hæmoglobin med en laboratorieværdi på >=9 gram pr. deciliter (g/dL) for solid malignitet og >=8 g/dL for non-Hodgkins lymfom; Blodplader med en laboratorieværdi på >=100 gange 10^9/L; protrombintid/ International Normalisation Ratio (PT/INR) og partiel tromboplastintid (PTT) med en laboratorieværdi på <=1,5 gange øvre normalgrænse (ULN), medmindre deltageren får systemisk antikoagulering (hæmatologisk); Albumin med en laboratorieværdi på >=2 g/dL, total bilirubin med en laboratorieværdi på <=1,5 gange ULN, alaninaminotransferase (ALT) med en laboratorieværdi på <=2,5 gange ULN (del 1 og 2) eller <5 gange ULN (kun del 2) er acceptabelt for deltagere med dokumenterede levermetastaser/tumorinfiltration (hepatisk); beregnet kreatininclearance ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligning eller målt fra 24 timers urin med en laboratorieværdi på >= 50 milliliter pr. min (mL/min) (Nyre); Udstødningsfraktion med en laboratorieværdi på >= Nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (minimum 50 procent)/ multigated (radionuklid) angiogram (MUGA), elektrokardiogram (EKG): korrigeret QT (QTc) interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ) med en laboratorieværdi på <450 millisekunder (msec) (Cardiac).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• I stand til at sluge og beholde oralt indgivet medicin.
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder; ikke er en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) eller er en WOCBP og bruger en præventionsmetode, der er yderst effektiv, med en fejlrate på <1 procent, i interventionsperioden og i mindst 120 dage, svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere enhver undersøgelsesintervention(er) (f.eks. givet [f.eks.], 5 terminale halveringstider) efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention. Investigatoren bør evaluere effektiviteten af ​​præventionsmetoden i forhold til den første dosis af undersøgelsesintervention. En WOCBP skal have en negativ meget følsom graviditetstest (urin som krævet af lokale regler) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Efterforskeren er ansvarlig for gennemgang af sygehistorie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en tidlig uopdaget graviditet. Mandlige deltagere er berettigede til at deltage, hvis de accepterer følgende i løbet af interventionsperioden og i mindst 100 dage, svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere undersøgelsesintervention(er) (f.eks. 5 terminale halveringstider) plus 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention: Afstå fra at donere sæd plus enten: Afholde sig fra heteroseksuelt eller homoseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende) og acceptere at forblive afholdende eller skal acceptere at bruge prævention/barriere som beskrevet nedenfor ; accepterer at bruge et mandligt kondom og bør også informeres om fordelene for en kvindelig partner at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, da et kondom kan gå i stykker eller lække, når man har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder, som ikke er gravid i øjeblikket; accepterer at bruge mandligt kondom, når du deltager i enhver aktivitet, der tillader passage af ejakulat til en anden person.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med anden malignitet end den undersøgte sygdom. Deltagere, der har været sygdomsfrie i 5 år, eller deltagere med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft eller med succes behandlet in situ carcinom er kvalificerede. Deltagere med anden malignitet, som er indolente eller endeligt behandlede, kan tilmeldes, selvom der er gået mindre end 5 år siden behandlingen.
• Primære centralnervesystem (CNS) tumorer, Glioblastoma multiforme (GBM), symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Deltagere, der tidligere er behandlet for disse tilstande, og som har haft stabil CNS-sygdom (verificeret med konsekutive billeddiagnostiske undersøgelser) i >1 måned, er asymptomatiske og ikke har kortikosteroider eller er på stabil dosis af kortikosteroider i mindst 1 måned forud for undersøgelsesdag 1, er tilladt. Stabilitet af hjernemetastaser skal bekræftes med billeddiagnostik. Deltagere behandlet med gammaknivterapi kan tilmeldes 2 uger efter indgrebet, så længe der ikke er komplikationer efter indgrebet/de er stabile.
• Enhver alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom (f.eks. ustabil eller ukompenseret luftvejs-, lever-, nyre-, hjertesygdom eller klinisk signifikante blødningsepisoder eller aktiv infektion).
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre deltagerens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne, efter investigatorens mening.
• Alle klinisk signifikante gastrointestinale (GI) abnormiteter, der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave og/eller tarm.
• Anamnese med kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller positivt HIV-testresultat ved screening.
• Tilstedeværelse af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller positivt hepatitis C-antistoftestresultat ved screening til første dosis af undersøgelsesintervention.
• Enhver af følgende hjerteabnormaliteter: Ukontrolleret højt blodtryk; enhver historie med koronararteriesygdom, herunder akutte koronare syndromer, myokardieinfarkt, ustabil angina og historie med koronar angioplastik eller stenting; tilstedeværelse af en pacemaker eller implanteret defibrillator; atrioventrikulær (AV)-blok (asymptomatisk 2. grads type II eller 3. grad og enhver grads AV-blok, hvis relateret til hjertesygdom eller hvis symptomatisk), højre grenblok (RBBB), venstre grenblok (LBBB) og eventuelle fasikulære hemiblokke ; Et QRS-interval ved screening eller baseline >110 msek; deltagere med symptomatiske eller vedvarende arytmier (tidligere eller nuværende), herunder, men ikke begrænset til: Atrieflimren, Atrieflimren, Ventrikulær takykardi, Ventrikulær fibrillering, Supraventrikulær takykardi; Nuværende eller tidligere kongestiv hjertesvigt; Bevis på en venstre ventrikulær ejektionsfraktion under den institutionelle nedre normalgrænse på screeningsekkokardiogram; Bevis for signifikant strukturel hjertesygdom ved ekkokardiografi ved screening (herunder enhver klapsygdom, der er større end "mild" i sværhedsgrad); Hjertetroponin > øvre grænse for referenceområdet ved screening.
• Behandling med en hvilken som helst lokal eller systemisk anti-neoplastisk terapi eller forsøgsmiddel mod kræft inden for 14 dage eller 4 halveringstider, alt efter hvad der er længst, op til en maksimal udvaskningsperiode på 28 dage før påbegyndelse af administration af studielægemidlet. Antiandrogenbehandlinger til prostatacancer, såsom bicalutamid, skal stoppes 28 dage før første dosis af GSK3368715. Andenlinjes hormonbehandlinger såsom enzalutamid eller abirateron bør stoppes 14 dage før tilmelding. Deltagere med prostatacancer kan forblive på luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) agonister eller antagonister og/eller lavdosis prednison eller prednisolon (op til 10 milligram pr. dag [mg/dag]). Nitrosureas og mitomycin C skal stoppes inden for 42 dage før første dosis af GSK3368715.
• Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Toksiciteter fra tidligere anti-cancer-terapier er ikke løst til Baseline eller National Cancer Institute (NCI) CTCAE V5.0. <=Grade 1 (undtagen træthed og alopeci [tilladt i enhver klasse] og perifer neuropati [som skal være <= Grad 2]) på tidspunktet for start af undersøgelsesintervention.
• Større operation (dvs. kræver generel anæstesi) inden for 3 uger før screening, eller ikke helt restitueret efter større operation eller større operation planlagt under undersøgelsesdeltagelsen. Planlagte kirurgiske indgreb, der skal udføres under lokalbedøvelse, er tilladt.
• Tidligere organtransplantation.
• Samtidig anti-koagulationsbehandling. Behandling med lavmolekylært heparin er tilladt.
• Aktuel brug af en forbudt medicin eller planlagt brug af enhver forbudt medicin under intervention med GSK3368715.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Deltageren anses for at være højrisiko for VTE som defineret af enten Khorana-score på mere end eller lig med 3 eller tidligere sygehistorie med VTE.