GSK3368715 在实体瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 参与者中的首次人体 (FTIH) 研究

纳入标准：

• 在签署知情同意书时，参与者必须年满 18 岁（含 18 岁）。
• 诊断为以下之一；第 1 部分（剂量递增和食物影响）：转移性或不可切除的实体瘤恶性肿瘤的组织学或细胞学确诊；已接受所有标准治疗方案或不再有资格获得额外的标准治疗方案。 可通过肿瘤大小直接测量或可通过其他方法评估的可评估疾病。 从初始诊断到进入研究的任何时间获得的肿瘤组织活检的可用性。 虽然在筛查期间获得的新鲜活检是首选，但如果无法获得新鲜活检，则存档肿瘤标本也是可以接受的。 对于 PK/PD 队列中的参与者，需要进行新的活检并同意接受治疗活检。 第 2 部分（剂量扩展）：队列 2A 和 2B：存档肿瘤组织的可用性，或愿意接受新鲜活组织检查以确定 MTAP 状态（任何存档肿瘤标本必须在开始研究药物前 6 个月内获得，除非获得批准研究医学监测）。 本地 MTAP 或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A (CDKN2A) 结果可以接受入组，但必须通过中央实验室测试确认。 队列 2A：DLBCL 的组织学或细胞学确诊；至少 1 线但不超过 4 线先前治疗后复发或难治性疾病；根据卢加诺分类，至少有 1 个可测量的疾病部位。 无论短轴测量如何，疾病部位的长轴必须大于 1.5 厘米 (cm) 或无论长轴测量如何，短轴必须大于 1.0 厘米，并且在 2 个垂直维度上可以清楚地测量。 队列 2B：胰腺癌：经组织学或细胞学证实的胰腺腺癌；不可切除的局部晚期（III 期）或转移性（IV 期）疾病；在至少 1 线批准的全身治疗后复发或难治性疾病；根据 RECIST 1.1，至少有 1 个可测量的肿瘤病灶。 NSCLC：经组织学或细胞学证实的NSCLC； IV 期疾病；检测是否存在棘皮动物微管相关蛋白样 4-间变性淋巴瘤激酶 (EML4-ALK) 重排；接受过至少 2 条既往经批准的全身治疗，其中 1 条治疗必须是含铂方案或一线含铂方案联合抗进展性疾病 (PD1) 单克隆抗体失败，并拒绝第二种- 尽管研究者已告知不同的治疗选择及其特定的临床益处，但仍采用一线治疗方案；需要记录该知情同意讨论的内容，包括研究者审查的治疗方案，并且参与者需要签署特定的同意书；根据 RECIST 1.1，至少有 1 个可测量的肿瘤病灶。 尿路上皮移行细胞癌：经组织学或细胞学证实的尿路上皮（膀胱、尿道、输尿管或肾盂）移行细胞癌 (TCC)，包括主要为混合病理（即，> 50% 的组织病理学样本) TCC，神经内分泌癌或小细胞癌除外；不可切除的局部晚期 (T4b) 或转移性（淋巴结或内脏）疾病；在至少 1 线批准的全身治疗后复发或难治性疾病；根据 RECIST 1.1，至少有 1 个可测量的肿瘤病灶。
• 足够的器官功能定义如下：绝对中性粒细胞计数 (ANC)，实验室值 >=1.5 乘以 10^9 每升 (L)；实体恶性肿瘤的实验室值 >=9 克/分升 (g/dL) 和非霍奇金淋巴瘤的实验室值 >=8 g/dL 的血红蛋白；实验室值≥100倍10^9/L的血小板；凝血酶原时间/国际标准化比值 (PT/INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) 的实验室值 <= 正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，除非参与者正在接受全身抗凝治疗（血液学）；实验室值 >=2 g/dL 的白蛋白，实验室值 <=1.5 倍 ULN 的总胆红素，实验室值 <=2.5 倍 ULN（第 1 和 2 部分）或 <5 的丙氨酸转氨酶 (ALT) ULN 的倍数（仅第 2 部分）对于有记录的肝转移/肿瘤浸润（肝脏）的参与者是可以接受的；通过慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 方程计算肌酐清除率或从 24 小时尿液中测量，实验室值 >= 50 毫升/分钟（毫升/分钟）（肾）；超声心动图（最低 50%）/多门（放射性核素）血管造影 (MUGA)、心电图 (ECG) 的射血分数实验室值 >= 正常下限 (LLN)：使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的 QT (QTc) 间期) 实验室值 <450 毫秒 (msec)（心脏）。
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
• 能够吞咽和保留口服药物。
• 如果女性参与者没有怀孕或哺乳，并且至少满足以下条件之一，则有资格参加；不是育龄妇女 (WOCBP) 或者是 WOCBP 并且在干预期间使用高效避孕方法，失败率 <1%，至少 120 天，对应于在最后一剂研究干预后消除任何研究干预（给出的例子 [例如]，5 个终末半衰期）。 研究者应评估避孕方法与研究干预首次剂量相关的有效性。 WOCBP 必须在第一次研究干预前 7 天内进行高度敏感的妊娠试验（根据当地法规要求进行尿液）阴性。 调查员负责审查病史、月经史和最近的性活动，以降低纳入早期未被发现怀孕的女性的风险。 如果男性参与者在干预期间和至少 100 天同意以下内容，则他们有资格参与，对应于消除研究干预所需的时间（例如，5 个终末半衰期）加上最后一次给药后的 90 天研究干预： 避免捐献精子加上： 将异性或同性性交作为他们首选和惯常的生活方式（长期和坚持禁欲）并同意保持禁欲或必须同意使用避孕措施/屏障，如下所述;同意使用男用安全套，并且还应该被告知女性伴侣使用高效避孕方法的好处，因为在与目前未怀孕的有生育能力的女性发生性行为时，安全套可能会破裂或泄漏；同意在从事任何允许射精通过他人的活动时使用男用避孕套。
• 能够签署知情同意书。

排除标准：

• 所研究疾病以外的恶性肿瘤病史。 5 年无病的参与者，或具有完全切除非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗原位癌病史的参与者均符合资格。 即使治疗后不到 5 年，也可以招募患有惰性或根治性治疗的第二种恶性肿瘤的参与者。
• 原发性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤、多形性胶质母细胞瘤 (GBM)、有症状或未经治疗的软脑膜或脑转移或脊髓压迫。 允许曾接受过这些疾病治疗且 CNS 疾病稳定（通过连续影像学研究证实）超过 1 个月、无症状且停用皮质类固醇，或在第 1 天研究前至少 1 个月服用稳定剂量皮质类固醇的参与者。 必须通过影像学确认脑转移瘤的稳定性。 只要没有术后并发症/病情稳定，接受伽玛刀治疗的参与者可以在术后 2 周入组。
• 任何严重或不受控制的全身性疾病（例如，不稳定或失代偿的呼吸系统疾病、肝病、肾病、心脏病，或有临床意义的出血事件，或活动性感染）。
• 调查员认为可能影响参与者安全、获得知情同意或遵守研究程序的任何严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神障碍或其他情况。
• 任何可能改变吸收的具有临床意义的胃肠道 (GI) 异常，例如吸收不良综合征或胃和/或肠的大切除术。
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史或筛查时 HIV 检测结果呈阳性。
• 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 的存在或阳性丙型肝炎抗体测试结果在筛选到第一剂研究干预。
• 任何以下心脏异常： 不受控制的高血压；冠状动脉疾病的任何病史，包括急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、不稳定型心绞痛，以及冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史；存在心脏起搏器或植入式除颤器；房室 (AV) 传导阻滞（无症状的 II 型 2 度或 3 度和任何程度的 AV 传导阻滞，如果与心脏病有关或有症状）、右束支传导阻滞 (RBBB)、左束支传导阻滞 (LBBB) 和任何束状半传导阻滞;筛选或基线时的 QRS 间期 >110 毫秒；有任何症状或持续性心律失常（过去或现在）的参与者，包括但不限于：心房颤动、心房扑动、室性心动过速、心室颤动、室上性心动过速；当前或过去的充血性心力衰竭；左心室射血分数低于筛查超声心动图正常机构下限的证据；筛查时超声心动图显示有明显结构性心脏病的证据（包括严重程度大于“轻度”的任何瓣膜病）；筛选时心肌肌钙蛋白 > 参考范围上限。
• 在 14 天或 4 个半衰期（以较长者为准）内使用任何局部或全身抗肿瘤疗法或研究性抗癌剂进行治疗，直至开始研究药物给药前 28 天的最长清除期。 前列腺癌的抗雄激素疗法，例如比卡鲁胺，必须在 GSK3368715 首次给药前 28 天停止。 应在入组前 14 天停止二线激素治疗，例如恩杂鲁胺或阿比特龙。 患有前列腺癌的参与者可能会继续使用促黄体激素释放激素 (LHRH) 激动剂或拮抗剂和/或低剂量泼尼松或泼尼松龙（每天最多 10 毫克 [mg/天]）。 GSK3368715 首次给药前 42 天内必须停用亚硝基脲类和丝裂霉素 C。
• 同种异体造血干细胞移植。
• 先前抗癌疗法的毒性尚未解决至基线或国家癌症研究所 (NCI) CTCAE V5.0。 <= 1 级（除了疲劳和脱发 [任何级别都允许] 和周围神经病变 [必须 <= 2 级]）在开始研究干预时。
• 大手术（即 需要全身麻醉）在筛选前 3 周内，或未从大手术中完全恢复，或在参与研究期间计划进行大手术。 允许在局部麻醉下进行计划的外科手术。
• 之前的器官移植。
• 并发抗凝治疗。 允许使用低分子肝素进行治疗。
• 在 GSK3368715 干预期间，目前正在使用或计划使用任何禁用药物。
• 对任何研究药物或其成分敏感的历史或药物或其他过敏的历史，研究者或医学监测员认为，禁忌他们的参与。
• 根据大于或等于 3 的 Khorana 评分或既往 VTE 病史定义，参与者被视为 VTE 高风险人群。