Estudio por primera vez en humanos (FTIH) de GSK3368715 en participantes con tumores sólidos y linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)

Criterios de inclusión:

• El participante debe tener >=18 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Diagnóstico de uno de los siguientes; Parte 1 (Aumento de la dosis y efecto de los alimentos): Diagnóstico confirmado histológicamente o citológicamente de tumor maligno sólido que es metastásico o no resecable; han recibido todas las opciones de tratamiento estándar o ya no son elegibles para opciones de tratamiento estándar adicionales. Enfermedad evaluable que se puede medir directamente por el tamaño del tumor o se puede evaluar por otros métodos. Disponibilidad de una biopsia del tejido tumoral obtenida en cualquier momento desde el diagnóstico inicial hasta el ingreso al estudio. Aunque se prefiere una biopsia fresca, que se obtiene durante la selección, la muestra tumoral de archivo es aceptable si no es factible obtener una biopsia fresca. Para los participantes en la cohorte PK/PD, se requiere una biopsia nueva y el consentimiento para una biopsia en tratamiento para la inscripción. Parte 2 (Expansión de la dosis): Cohorte 2A y 2B: La disponibilidad de tejido tumoral de archivo o la voluntad de someterse a una biopsia nueva para determinar el estado de MTAP (cualquier muestra de tumor de archivo debe haberse obtenido dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio a menos que esté aprobado por el estudio Monitor Médico). Los resultados del MTAP local o del Inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 2A (CDKN2A) son aceptables para la inscripción, pero deben confirmarse mediante pruebas de laboratorio central. Cohorte 2A: diagnóstico histológico o citológico confirmado de DLBCL; recaída o enfermedad refractaria después de al menos 1 pero no más de 4 líneas de terapia previa; al menos 1 sitio medible de la enfermedad según la Clasificación de Lugano. El sitio de la enfermedad debe tener más de 1,5 centímetros (cm) en el eje largo, independientemente de la medida del eje corto, o más de 1,0 cm en el eje corto, independientemente de la medida del eje largo, y claramente medible en 2 dimensiones perpendiculares. Cohorte 2B: cáncer de páncreas: adenocarcinoma de páncreas confirmado histológica o citológicamente; enfermedad irresecable, localmente avanzada (etapa III) o metastásica (etapa IV); enfermedad recidivante o refractaria después de al menos 1 línea previa de terapia sistémica aprobada; al menos 1 lesión tumoral medible según RECIST 1.1. NSCLC: NSCLC confirmado histológica o citológicamente; enfermedad en estadio IV; probado para la presencia de reordenamiento de la quinasa del linfoma anaplásico 4-similar a la proteína asociada a microtúbulos de equinodermo (EML4-ALK); recibió al menos 2 líneas previas de terapia sistémica aprobada, de las cuales 1 terapia debe ser un régimen que contiene platino o fracasó en un régimen de primera línea que contiene platino en combinación con un anticuerpo monocloncal contra la enfermedad progresiva (PD1) y rechazó una segunda -régimen de línea a pesar de ser informado sobre las diferentes opciones terapéuticas y su beneficio clínico específico por parte del investigador; el contenido de esta discusión de consentimiento informado, incluidas las opciones terapéuticas revisadas por el investigador, debe documentarse y el participante debe firmar un formulario de consentimiento específico; al menos 1 lesión tumoral medible según RECIST 1.1. Carcinoma de células de transición del urotelio: carcinoma de células de transición (TCC) del urotelio (vejiga urinaria, uretra, uréter o pelvis renal) confirmado histológica o citológicamente, incluida la patología mixta con predominantemente (es decir, > 50 por ciento de la muestra histopatológica ) TCC con la excepción de carcinoma neuroendocrino o de células pequeñas; enfermedad irresecable, localmente avanzada (T4b) o metastásica (ganglio linfático o visceral); enfermedad recidivante o refractaria después de al menos 1 línea previa de terapia sistémica aprobada; al menos 1 lesión tumoral medible según RECIST 1.1.
• Función adecuada de los órganos definida por: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) con un valor de laboratorio de >=1,5 veces 10^9 por litro (L); Hemoglobina con un valor de laboratorio de >=9 gramos por decilitro (g/dL) para malignidad sólida y >=8 g/dL para linfoma no Hodgkin; Plaquetas con un valor de laboratorio de >=100 veces 10^9/ L; tiempo de protrombina/índice de normalización internacional (PT/INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) con un valor de laboratorio de <=1,5 veces el límite superior normal (ULN), a menos que el participante esté recibiendo anticoagulación sistémica (hematológica); Albúmina con un valor de laboratorio de >=2 g/dL, bilirrubina total con un valor de laboratorio de <=1,5 veces el ULN, alanina aminotransferasa (ALT) con un valor de laboratorio de <=2,5 veces el ULN (Partes 1 y 2) o <5 veces que el ULN (Parte 2 solamente) es aceptable para los participantes con metástasis hepáticas documentadas/infiltración tumoral (hepática); aclaramiento de creatinina calculado mediante la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas (CKD-EPI) o medido a partir de orina de 24 h con un valor de laboratorio de >= 50 mililitros por min (mL/min) (Renal); Fracción de eyección con un valor de laboratorio de >=Límite inferior de la normalidad (LLN) por ecocardiograma (mínimo del 50 por ciento)/ angiograma multigated (radionúclido) (MUGA), Electrocardiograma (ECG): intervalo QT corregido (QTc) usando la fórmula de Fridericia (QTcF ) con un valor de laboratorio de <450 milisegundos (mseg) (Cardíaco).
• Estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) de 0 o 1.
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones; no es una mujer en edad fértil (WOCBP) o es una WOCBP y usa un método anticonceptivo que es altamente efectivo, con una tasa de falla de <1 por ciento, durante el período de intervención y durante al menos 120 días, correspondiente al tiempo necesario para eliminar cualquier intervención del estudio (ejemplo dado [p. ej.], 5 vidas medias terminales) después de la última dosis de la intervención del estudio. El investigador debe evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la primera dosis de la intervención del estudio. Un WOCBP debe tener una prueba de embarazo de alta sensibilidad negativa (orina según lo exijan las reglamentaciones locales) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. El investigador es responsable de revisar el historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo temprano no detectado. Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención y durante al menos 100 días, correspondiente al tiempo necesario para eliminar las intervenciones del estudio (p. ej., 5 semividas terminales) más 90 días después de la última dosis de la intervención del estudio: Abstenerse de donar esperma y además: Abstenerse de tener relaciones heterosexuales u homosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y aceptar permanecer abstinente o debe aceptar usar anticonceptivos/barrera como se detalla a continuación ; estar de acuerdo en usar un condón masculino y también se le debe informar sobre el beneficio para una pareja femenina de usar un método anticonceptivo altamente efectivo, ya que un condón puede romperse o gotear al tener relaciones sexuales con una mujer en edad fértil que actualmente no está embarazada; aceptar usar condones masculinos cuando participe en cualquier actividad que permita el paso de la eyaculación a otra persona.
• Capaz de dar consentimiento informado firmado.

Criterio de exclusión:

• Historia de malignidad diferente a la enfermedad en estudio. Los participantes que han estado libres de enfermedad durante 5 años, o los participantes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles. Los participantes con segundas neoplasias malignas indolentes o tratadas definitivamente pueden inscribirse incluso si han transcurrido menos de 5 años desde el tratamiento.
• Tumores primarios del sistema nervioso central (SNC), glioblastoma multiforme (GBM), metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal. Se permiten participantes tratados previamente por estas afecciones que han tenido enfermedad del SNC estable (verificada con estudios de imagen consecutivos) durante > 1 mes, están asintomáticos y sin corticosteroides, o reciben una dosis estable de corticosteroides durante al menos 1 mes antes del día 1 del estudio. La estabilidad de las metástasis cerebrales debe confirmarse con imágenes. Los participantes tratados con terapia con bisturí de rayos gamma pueden inscribirse 2 semanas después del procedimiento, siempre que no haya complicaciones posteriores al procedimiento o estén estables.
• Cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada (p. ej., enfermedad respiratoria, hepática, renal o cardíaca inestable o no compensada, o episodios de hemorragia clínicamente significativos, o infección activa).
• Cualquier trastorno médico, psiquiátrico preexistente grave y/o inestable u otras condiciones que puedan interferir con la seguridad del participante, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio, en opinión del Investigador.
• Cualquier anomalía gastrointestinal (GI) clínicamente significativa que pueda alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago y/o los intestinos.
• Antecedentes de infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o resultado positivo de la prueba del VIH en la selección.
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección hasta la primera dosis de la intervención del estudio.
• Cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas: presión arterial alta no controlada; cualquier antecedente de enfermedad arterial coronaria, incluidos síndromes coronarios agudos, infarto de miocardio, angina inestable y antecedente de angioplastia coronaria o colocación de stent; presencia de un marcapasos cardíaco o desfibrilador implantado; bloqueo auriculoventricular (AV) (bloqueo AV asintomático de segundo grado tipo II o de tercer grado y cualquier grado si está relacionado con una enfermedad cardíaca o si es sintomático), bloqueo de rama derecha (BRD), bloqueo de rama izquierda (BRI) y cualquier hemibloqueo fascicular ; Un intervalo QRS en la selección o en la línea de base >110 mseg; participantes con arritmias sintomáticas o sostenidas (pasadas o presentes), incluidas, entre otras: fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, taquicardia supraventricular; Insuficiencia cardíaca congestiva actual o pasada; Evidencia de una fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo del límite inferior normal institucional en el ecocardiograma de detección; Evidencia de enfermedad cardíaca estructural significativa en la ecocardiografía en la selección (incluida cualquier enfermedad valvular mayor que "leve" en gravedad); Troponina cardíaca > límite superior del rango de referencia en el Screening.
• Tratamiento con cualquier terapia antineoplásica local o sistémica o agente anticancerígeno en investigación dentro de los 14 días o 4 semividas, lo que sea más largo, hasta un período de lavado máximo de 28 días antes del inicio de la administración del fármaco del estudio. Las terapias antiandrogénicas para el cáncer de próstata, como la bicalutamida, deben suspenderse 28 días antes de la primera dosis de GSK3368715. Las terapias hormonales de segunda línea, como enzalutamida o abiraterona, deben suspenderse 14 días antes de la inscripción. Los participantes con cáncer de próstata pueden seguir recibiendo agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) y/o dosis bajas de prednisona o prednisolona (hasta 10 miligramos por día [mg/día]). Las nitrosureas y la mitomicina C deben suspenderse dentro de los 42 días anteriores a la primera dosis de GSK3368715.
• Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
• Las toxicidades de las terapias anticancerígenas anteriores no se han resuelto en la línea de base o el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) CTCAE V5.0. <= Grado 1 (excepto fatiga y alopecia [permitida en cualquier grado] y neuropatía periférica [que debe ser <= Grado 2]) en el momento de iniciar la intervención del estudio.
• Cirugía mayor (es decir, que requiere anestesia general) dentro de las 3 semanas anteriores a la selección, o no se recuperó por completo de una cirugía mayor, o una cirugía mayor planificada durante la participación en el estudio. Se permiten los procedimientos quirúrgicos planificados que se realizarán con anestesia local.
• Trasplante de órganos previo.
• Tratamiento anticoagulante concurrente. Se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular.
• Uso actual de un medicamento prohibido o uso planificado de cualquier medicamento prohibido durante la intervención con GSK3368715.
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otros que, a juicio del investigador o Monitor Médico, contraindique su participación.
• El participante se considera de alto riesgo de TEV según lo definido por una puntuación de Khorana mayor o igual a 3 o un historial médico previo de TEV.