Studio FTIH (First Time in Humans) su GSK3368715 in partecipanti con tumori solidi e linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)

Criterio di inclusione:

• Il partecipante deve avere un'età >=18 anni compresi, al momento della firma del consenso informato.
• Diagnosi di uno dei seguenti; Parte 1 (aumento della dose ed effetto del cibo): diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumore maligno solido metastatico o non resecabile; hanno ricevuto tutte le opzioni terapeutiche standard o non sono più idonei per ulteriori opzioni terapeutiche standard. Malattia valutabile che può essere misurata direttamente dalla dimensione del tumore o può essere valutata con altri metodi. Disponibilità di una biopsia del tessuto tumorale ottenuta in qualsiasi momento dalla diagnosi iniziale all'ingresso nello studio. Sebbene sia preferibile una nuova biopsia, ottenuta durante lo screening, è accettabile un campione di tumore archiviato se non è possibile ottenere una nuova biopsia. Per i partecipanti alla coorte PK/PD, per l'arruolamento sono richiesti una nuova biopsia e il consenso per una biopsia al trattamento. Parte 2 (Espansione della dose): Coorte 2A e 2B: La disponibilità di tessuto tumorale archiviato o la disponibilità a sottoporsi a una nuova biopsia per determinare lo stato MTAP (qualsiasi campione tumorale archiviato deve essere stato ottenuto entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio a meno che non sia stato approvato da lo studio Medical Monitor). I risultati dell'MTAP locale o dell'inibitore della chinasi dipendente dalla ciclina 2A (CDKN2A) sono accettabili per l'arruolamento, ma devono essere confermati tramite test di laboratorio centrale. Coorte 2A: diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di DLBCL; recidiva o malattia refrattaria dopo almeno 1 ma non più di 4 linee di terapia precedente; almeno 1 sede di malattia misurabile secondo la classificazione di Lugano. Il sito della malattia deve essere maggiore di 1,5 centimetri (cm) sull'asse lungo indipendentemente dalla misurazione dell'asse corto o maggiore di 1,0 cm sull'asse corto indipendentemente dalla misurazione dell'asse lungo e chiaramente misurabile in 2 dimensioni perpendicolari. Coorte 2B: cancro al pancreas: adenocarcinoma del pancreas confermato istologicamente o citologicamente; malattia non resecabile, localmente avanzata (stadio III) o metastatica (stadio IV); malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 1 precedente linea di terapia sistemica approvata; almeno 1 lesione tumorale misurabile secondo RECIST 1.1. NSCLC: NSCLC confermato istologicamente o citologicamente; malattia in stadio IV; testato per la presenza di riarrangiamento della chinasi del linfoma 4-anaplastico associato ai microtubuli dell'echinoderma (EML4-ALK); ha ricevuto almeno 2 linee precedenti di terapia sistemica approvata, di cui 1 terapia deve essere un regime contenente platino o ha fallito un regime contenente platino di prima linea in combinazione con un anticorpo monoclonale anti-malattia progressiva (PD1) e ha rifiutato un secondo regime di linea nonostante sia stato informato dallo sperimentatore sulle diverse opzioni terapeutiche e sul loro specifico beneficio clinico; il contenuto di questa discussione sul consenso informato, comprese le opzioni terapeutiche esaminate dallo sperimentatore, deve essere documentato e il partecipante deve firmare uno specifico modulo di consenso; almeno 1 lesione tumorale misurabile secondo RECIST 1.1. Carcinoma a cellule transizionali dell'urotelio: carcinoma a cellule transizionali (TCC) dell'urotelio confermato istologicamente o citologicamente (vescica urinaria, uretra, uretere o pelvi renale) inclusa patologia mista con prevalenza (cioè [cioè], > 50% del campione istopatologico ) TCC ad eccezione del carcinoma neuroendocrino oa piccole cellule; malattia non resecabile, localmente avanzata (T4b) o metastatica (linfonodale o viscerale); malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 1 precedente linea di terapia sistemica approvata; almeno 1 lesione tumorale misurabile secondo RECIST 1.1.
• Funzione organica adeguata come definita da: conta assoluta dei neutrofili (ANC) con un valore di laboratorio >=1,5 volte 10^9 per litro (L); Emoglobina con un valore di laboratorio >=9 grammi per decilitro (g/dL) per neoplasie solide e >=8 g/dL per linfoma non-Hodgkin; Piastrine con valore di laboratorio >=100 volte 10^9/L; tempo di protrombina/rapporto internazionale di normalizzazione (PT/INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) con un valore di laboratorio <=1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), a meno che il partecipante non stia ricevendo anticoagulanti sistemici (ematologici); Albumina con un valore di laboratorio >=2 g/dL, bilirubina totale con un valore di laboratorio <=1,5 volte l'ULN, alanina aminotransferasi (ALT) con un valore di laboratorio <=2,5 volte l'ULN (Parte 1 e 2) o <5 volte ULN (solo Parte 2) è accettabile per i partecipanti con metastasi epatiche documentate/infiltrazione tumorale (epatica); clearance della creatinina calcolata mediante l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) o misurata dall'urina delle 24 ore con un valore di laboratorio >= 50 millilitri al minuto (mL/min) (renale); Frazione di eiezione con un valore di laboratorio >=Limite inferiore della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (minimo 50%)/angiogramma multigated (radionuclide) (MUGA), elettrocardiogramma (ECG): intervallo QT corretto (QTc) utilizzando la formula di Fridericia (QTcF ) con un valore di laboratorio <450 millisecondi (msec) (cardiaco).
• Performance status ECOG (Eastern cooperative oncology group) pari a 0 o 1.
• In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale.
• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o in allattamento e si applica almeno una delle seguenti condizioni; non è una donna in età fertile (WOCBP) o è una WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace, con un tasso di fallimento <1%, durante il periodo di intervento e per almeno 120 giorni, corrispondente al tempo necessario per eliminare qualsiasi intervento dello studio (esempio fornito [ad es.], 5 emivite terminali) dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio. Lo sperimentatore deve valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose dell'intervento in studio. Un WOCBP deve avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urina come richiesto dalle normative locali) entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. Lo sperimentatore è responsabile della revisione della storia medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata. I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di intervento e per almeno 100 giorni, corrispondente al tempo necessario per eliminare gli interventi dello studio (ad esempio, 5 emivite terminali) più 90 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio: astenersi dal donare lo sperma più: essere astinenti dai rapporti eterosessuali o omosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti o accettare di utilizzare la contraccezione/barriera come descritto di seguito ; accettare di utilizzare un preservativo maschile e dovrebbe anche essere informato del vantaggio per una partner femminile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace in quanto un preservativo può rompersi o perdere quando ha rapporti sessuali con una donna in età fertile che non è attualmente incinta; accetta di usare il preservativo maschile quando si intraprende qualsiasi attività che consenta il passaggio dell'eiaculato a un'altra persona.
• In grado di dare il consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

• Storia di malignità diversa dalla malattia in studio. Sono ammissibili i partecipanti che sono stati liberi da malattia per 5 anni o i partecipanti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo. I partecipanti con secondi tumori maligni che sono indolenti o definitivamente trattati possono essere arruolati anche se sono trascorsi meno di 5 anni dal trattamento.
• Tumori primari del sistema nervoso centrale (SNC), Glioblastoma multiforme (GBM), metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale. Sono ammessi i partecipanti precedentemente trattati per queste condizioni che hanno avuto una malattia del SNC stabile (verificata con studi di imaging consecutivi) per> 1 mese, sono asintomatici e senza corticosteroidi o sono in dose stabile di corticosteroidi per almeno 1 mese prima del giorno 1 dello studio. La stabilità delle metastasi cerebrali deve essere confermata con l'imaging. I partecipanti trattati con la terapia gamma knife possono essere arruolati 2 settimane dopo la procedura purché non vi siano complicanze post-procedura/sono stabili.
• Qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollata (ad esempio, malattie respiratorie, epatiche, renali, cardiache instabili o non compensate o episodi di sanguinamento clinicamente significativi o infezione attiva).
• Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del partecipante, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio, secondo l'opinione dello Sperimentatore.
• Qualsiasi anomalia gastrointestinale (GI) clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco e/o dell'intestino.
• Storia di infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o risultato positivo del test HIV allo screening.
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o risultato positivo del test dell'anticorpo dell'epatite C allo screening fino alla prima dose dell'intervento dello studio.
• Una qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache: ipertensione non controllata; qualsiasi storia di malattia coronarica, comprese sindromi coronariche acute, infarto del miocardio, angina instabile e storia di angioplastica coronarica o impianto di stent; presenza di pacemaker cardiaco o defibrillatore impiantato; blocco atrioventricolare (AV) (blocco AV asintomatico di 2° grado di tipo II o 3° grado e qualsiasi grado se correlato a malattie cardiache o se sintomatico), blocco di branca destro (BBB), blocco di branca sinistro (BSB) ed eventuali emiblocchi fasicolari ; Un intervallo QRS allo screening o al basale >110 msec; partecipanti con qualsiasi aritmia sintomatica o prolungata (passata o presente), inclusi ma non limitati a: fibrillazione atriale, flutter atriale, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, tachicardia sopraventricolare; Insufficienza cardiaca congestizia attuale o passata; Evidenza di una frazione di eiezione ventricolare sinistra al di sotto del limite inferiore istituzionale del normale all'ecocardiogramma di screening; Evidenza di significativa cardiopatia strutturale all'ecocardiografia allo Screening (inclusa qualsiasi malattia valvolare di gravità superiore a "lieve"); Troponina cardiaca > limite superiore dell'intervallo di riferimento allo screening.
• Trattamento con qualsiasi terapia antineoplastica locale o sistemica o agente antitumorale sperimentale entro 14 giorni o 4 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, fino a un periodo massimo di interruzione di 28 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Le terapie anti-androgeniche per il cancro alla prostata, come la bicalutamide, devono essere interrotte 28 giorni prima della prima dose di GSK3368715. Le terapie ormonali di seconda linea come enzalutamide o abiraterone devono essere interrotte 14 giorni prima dell'arruolamento. I partecipanti con cancro alla prostata possono continuare ad assumere agonisti o antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) e/o prednisone o prednisolone a basso dosaggio (fino a 10 milligrammi al giorno [mg/giorno]). Nitrosurea e mitomicina C devono essere interrotte entro 42 giorni prima della prima dose di GSK3368715.
• Trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
• Le tossicità derivanti da precedenti terapie antitumorali non si sono risolte al basale o al National Cancer Institute (NCI) CTCAE V5.0. <= Grado 1 (eccetto affaticamento e alopecia [consentiti a qualsiasi grado] e neuropatia periferica [che deve essere <= Grado 2]) al momento dell'inizio dell'intervento dello studio.
• Chirurgia maggiore (es. che richiedono anestesia generale) entro 3 settimane prima dello screening, o non si sono completamente ripresi da un intervento chirurgico maggiore o da un intervento chirurgico importante pianificato durante la partecipazione allo studio. Sono consentite procedure chirurgiche pianificate da eseguire in anestesia locale.
• Pregresso trapianto di organi.
• Terapia anticoagulante concomitante. È consentito il trattamento con eparina a basso peso molecolare.
• Uso corrente di un farmaco proibito o uso pianificato di qualsiasi farmaco proibito durante l'intervento con GSK3368715.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, a parere dello sperimentatore o Monitor medico, controindica la loro partecipazione.
• Il partecipante è considerato ad alto rischio di TEV come definito da un punteggio Khorana maggiore o uguale a 3 o precedente anamnesi di TEV.